一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物组合物，具体的说是提供一种使ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂匹伐他汀钙稳定的药物组合物及其制备方法。主要解决湿法制粒获得的药物组合物存在黏合剂和干燥温度对主药稳定性有影响的技术问题。本发明专利技术的技术方案为：一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，在制剂工艺中不含有任何黏合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料使该药物组合物达到稳定状态。药物组合物各组分的重量配比为：匹伐他汀钙０．０１～１０％，填充剂１０～９３％，崩解剂１～３０％，润滑剂０．０１～５％，碱性辅料０．１～８０％。本发明专利技术可以增加含有匹伐他汀钙药物组合物的稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物组合物，具体的说是提供一种使HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙稳定的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
HMG-CoA还原酶抑制剂是治疗高血脂症中的一类药物，已有各种制剂在市场上出售。其中匹伐他汀钙(如下图)是日本兴和株式会社的原研药物，用于治疗高胆固醇血症。在其分子结构中，含有3，5-二羟基-6-庚烯酸的有机基团。由于它的制剂在储存稳定性方面不一定能满足药学上的要求，需要具备有优良储存稳定性的药物组合物。 过去已有人提出将HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀钠与一种碱性稳定介质，通过湿法制粒压片工艺或冷冻干燥法制成胶囊或片剂(US 5356896)，所制得的颗粒为淡黄色，制成的薄膜衣片或胶囊的崩解时间为10~30分钟；肠溶片或胶囊的崩解时间通常为30~60分钟；薄膜衣片或胶囊的溶出度在30分钟达到75％(USP桨法)；薄膜衣片或胶囊在防潮避光条件下贮存18个月达99％。还有人将HMG-CoA还原酶抑制剂的活性成分与制剂辅料配合(US 6911472)，用湿法制粒工艺制备，再用氨基糖来调节pH至7.0~8.7，制成片剂，该片剂在正常湿度条件下可保存1月或更长。由于HMG-CoA还原酶抑制剂中含有3，5-二羟基-6-庚烯酸的结构，具有不稳定性，易被水解和氧化，需要一些特殊方法将其制成制剂。日本专利5-246844(未审公开)提出将它们与一种碱性介质如碳酸钠或碳酸钙配制成pH为8或更高的制剂；而日本专利2-6406(未审公开)提出将它们与碱性试剂氧化镁或氢氧化钠pH为9或pH更高的制剂；在日本专利5-354654(未审公开)中提出用pH为7至8的碱性试剂来达到稳定。在这些专利中，都是用湿法制粒工艺压片或包衣。所有的这些研究中，无一例外地采用了湿法制粒工艺来进行压片或填充胶囊。由于湿法制粒工艺的局限性，这样制备的药物组合物尚不能完全达到药学上的稳定的效果。在这种情况下，本专利技术者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期深入的研究，结果通过在制剂中加入药理学上可接受的碱性介质，同时采用不含有黏合剂的干法制粒压片工艺，发现了在储存期稳定性等方面具有优良稳定性的药物组合物，从而完成了本专利技术。本专利技术提供含有匹伐他汀钙的稳定药物组合物及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含匹伐他汀钙的稳定药物组合物及其制备方法，在制剂工艺中不含有任何黏合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料使该药物组合物达到稳定状态。解决湿法制粒获得的药物组合物存在黏合剂和干燥温度对主药稳定性有影响的技术问题。作为本专利技术的专利技术人，为了得到稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物，进行了各种研究。结果意外地发现在制剂工艺中加入合适的药理学上可接受的碱性介质，同时采用不含有任何黏合剂的干法制粒压片，可以制得稳定的含有匹伐他汀钙的稳定药物组合物，从而完成了本专利技术。所述的不含有黏合剂，是指不含有药学上的黏合剂，包括润湿剂，黏合剂如淀粉、糊精、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，润湿剂如水和不同浓度的乙醇溶液。作为本专利技术的有效组分的HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙是已知的，或者可以通过公知的方法进行制备。在本药物组合物吸附了微量水或者本药物组合物中存在少量水的时候，作为本专利技术组分的药理学可接受的碱性辅料可以使药物组合物颗粒的周围形成带碱性的“微-pH”。干法压片技术包括粉末直接压片和干法制粒压片。粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经过制粒而直接压片的方法；干法制粒压片是指将药物和辅料混匀后用适宜的设备压成大片，然后再破碎成大小适宜的颗粒，或直接将药物和辅料混合干挤压成颗粒，再加润滑剂等混匀后压片的方法。与湿法制粒压片工艺比较，它具有以下特点1、处方中不加入黏合剂，避免了水分以及有机溶剂等黏合剂对主药的影响；2、避免潮湿颗粒在干燥时温度对主药的影响；3、排除黏合剂及温度的干扰，有利于3，5-二羟基的稳定；4、简化了制粒、干燥(冻干)工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本；5、处方中不含黏合剂，直接降低生产成本。本专利技术的技术方案为在通过于法制粒压片或填充胶囊的工艺制备这些药物组合物时，本专利技术的药物组合物由匹伐他汀钙、填充剂、崩解剂、润滑剂以及碱性辅料组成。其中匹伐他汀钙重量百分含量为0.01～10％。填充剂包括但不限于乳糖、甘露醇、糖粉、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙等，可以单用，也可以合用。用量的重量百分比通常为10～93％，优选用量为15～80％。崩解剂包括淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(钙)等，它们可以单用，亦可合用。用量的重量百分比通常为1-30％，优选用量2～25％。润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶等，它们可以单用，亦可合用，用量的重量百分比通常为0.01～5％，优选0.1～3％。加入的碱性辅料是磷酸钙、磷酸钾、磷酸氢钙、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁，氯化钙、乙二胺四乙酸的钠盐、铁盐及钙盐，柠檬酸钙、琥珀酸钙以及各种氨基酸的钠盐及钙盐等。用量的重量百分比通常为0.1～80％，优选用量5～70％。如果有需要，还可以在本专利技术的药物组合物中加入某些药学上的适宜成分，如矫味剂、着色剂等。在采用干法制粒时，可以采用粉末直接压片或填充胶囊或干法制粒压片，优选干法制粒压片或填充胶囊。通过于法制粒压片或填充胶囊的工艺，可以使本药物组合物被配制成各种形式的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、咀嚼片剂等。优先采用薄膜衣片或糖衣片，更优选薄膜衣片。本专利技术的药物组合物中更优选的固体制剂薄膜衣片，可以采用埋管式喷雾包衣锅、空气悬浮流床和高效包衣机进行薄膜包衣，优选高效包衣机包薄膜衣片。薄膜包衣材料(溶液)包括聚合物成膜材料、增塑剂和溶剂以及为了防止片面薄膜上产生气泡的消泡剂。等。聚合物成膜材料可选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及(胃溶型)聚丙烯酸树脂类等，优选羟丙基纤维素水分散体。增塑剂包括甘油、聚乙二醇等；溶剂只选用纯化水。如有必要，还可以在包衣材料中加入着色剂、掩蔽剂等。在包衣材料中的溶剂采用纯化水的目的是，确保有机溶剂对3，5-二羟基-6-庚烯酸不构成破坏，同时具有生产车间无须防爆，生产安全，方便操作，降低成本等优势。这样的方法使该药物组合物的制备过程中，避免了高温、湿度以及有机溶剂等因素对HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙的影响，改善了药学上必要的一般性质，如稳定性、崩解时间、溶出度以及有关物质等，同时减少了工艺操作步骤，简化设备，降低生产成本，有利于工业连续大生产。下面通过给出的实施例对本专利技术进行详细的说明，但是本专利技术并不限于这些实施例。实施例中所用到的辅料均为药用级。具体实施例方式实施例一组分配比一匹伐他汀钙 1mg乳糖15mg微晶纤维素 10mg磷酸钙 50mg羧甲基淀粉钠5mg硬脂酸镁1mg合计82mg湿法制粒工艺按处方将乳糖、微晶纤维素、磷酸钙和羧甲基淀粉钠混合均匀，再把处方量的匹伐他汀钙与混合粉按等量递加稀释法充分混合均匀；加入5％浓度羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成湿颗粒；将湿粒放置在50℃的通风干燥烘箱中干燥后，取出，加入硬脂酸镁，混合均匀(干颗粒水分0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物，包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂，其特征在于药用辅料还包含有碱性辅料，药用辅料不含有黏合剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓明，刘翔力，张朝晖，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[]