通式（１）“结构式１”所表示的这些新型的带有正电荷的芳基邻氨基苯甲酸前药已被设计并合成。上述通式（１）“结构式１”中的化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物与适当的醇、硫醇或胺以及偶联剂如Ｎ，Ｎ′－二环己基碳酰亚胺（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′－二异丙基碳酰亚胺（ＤＩＣ）、Ｏ－苯并三氮唑－１－基－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四甲基脲四氟硼酸酯、Ｏ－苯并三氮唑－１－基－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑－１－基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐（ＢＯＰ）等反应合成。前药分子氨基上的正电荷不仅可以大大提高药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动药物进入细胞质。实验结果表明这些前药透过人体皮肤的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的透皮速度快近２００倍。口服甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物约２－４小时后血浆药物浓度达到峰值，而前药在透皮给药时只需要５０分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过９０％的前药可以在几分钟内回到母药结构。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＡｓ）可治疗的状态。这些前药不仅可以口服，而且可以透皮给药用于各种治疗，因此避免了非甾体抗炎药的大多数副作用，最主要的副作用为胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过这些前药的控释透皮给药系统，可以使血液中甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的浓度稳定维持在最佳的治疗浓度，提高疗效并降低甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的副作用。这些前药的透皮给药系统的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗 人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本专利技术是为了克 服使用非甾体类抗炎药(NSAIAs)所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
技术介绍
2-苯甲酸(甲芬那酸)、2-氨基]苯甲酸(氟芬那酸)、2-氨基]-3-吡啶甲酸(尼氟酸)、2-氨蜀-3-吡啶甲酸(氟胺烟酸)及相关化 合物属于非甾体抗炎药中芳基邻氨基苯甲酸类。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎 的迹象和症状，以及治疗痛经。它们还可以用于治疗急性痛风关节炎和强直性脊柱炎。然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会带 来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman (Fishman; Robert,美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治 疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设 药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen et al.美国 专利号6,416,772; Macrides et al.美国专利号6,346,278; Kirby et al.美国专利号6,444,234, Pearson et al.美国专利号6,528,040, and Botknecht et al.美国专利号5,885,597)尝试过通过制 剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过 制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二甲 基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式 存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的60倍 。
技术实现思路
技术问题甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物己经在医药上使用 多年。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经。然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会带 来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们 不溶于水溶液和胃液。它们长时间停留在胃里，因此会对胃粘膜细胞造成损伤。技术方案本专利技术涉及新型带有正电荷的芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的前药及其在医药领域中 的应用。这些芳基邻氨基苯甲酸前药具有通式(1)"结构式1"的结构。o结构式1结构式1中，Ri代表H，任一1-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子 的烯基，l-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的垸基、1-12个碳 原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一 1-12 个碳原子的烷基、l-12个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基，l-12个碳原子的炔基，或 者芳基；X代表O， S或NH; A—代表C1—， Br—， F， 1—， AcO—，柠檬酸根或其它任何负离子； Y,代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y2代表H， Cl， F， CH3， C2H5，或CF3; Y3代表H， Cl， F， CH3， C2H5,或CF3; Z代表CH或N; n=0， 1， 2, 3, 4， 5， 6， 7， 8， 9, 10…… 所有的R基团可以包括C， H， O， S或N原子，可以含有单键、双键和三键。任何CH2基 团可以被O， S或NH取代。药物无论是经过肠胃道吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物 需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会通过高浓度的区域到低浓度的区域， 跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中 起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏 水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物 无法通过穿过生物膜的脂质层，而非常疏水性的药物则因相似相容的原因作为生物膜的一部 分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。本专利技术的目的是通过提高甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关 化合物在胃液中的溶解度以及提高其透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外 用)，从而避免它们的副作用。这些新型的前药有两个相同的结构特点它们有一个亲脂性的 部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团 (水溶性部分)。这样的水溶一油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶 解度。2-苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- 苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、 2-氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- 氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟 酸在水中的溶解度分别是〉400mg， >400mg， >400mg， >450mg， 〉450 mg， <0.1 mg， <0.1 mg， <0.1mg， <0.1mg， <0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步 骤。甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物在胃液里的溶解度 非常小。它们长时间停留在肠胃道中，会损伤胃粘膜细胞。当这些新型的前药以诸如片剂， 胶囊，溶液和混悬液的剂型口服时，它们可迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨基上的正 电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而 促进这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性 部分会推动前药进入细胞质， 一种半液态的浓縮水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时 间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。胃中的pH值为l-3，因此胃粘膜上的磷酸盐端基负电 荷与质子(H+)键合。前药分子中氨基上的正电荷不能与胃粘膜上的磷酸盐端基的负电荷键 合。这些前药不会给胃带来一级伤割直接的酸伤害)和二级伤害(抑制前列腺素合成)。2-苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2- 氨萄-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2--3-吡啶甲酸二乙氨 基乙酯醋酸盐、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物透过人 体皮肤的速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面 的人体皮肤组织(360-400/im厚)。接受溶液由10ml含有2%的牛血清球蛋白的生理盐水组成 并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用高效 液相色谱法来测定。以2ml溶于0.2MpH7.4的磷酸盐缓冲溶液的30。/。2- 苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液、2 ml溶于0.2M pH 7本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（１）“结构式１”所表示的化合物 ＊＊＊ 结构式１ 结构式１中，Ｒ↓［１］代表Ｈ，任一１－１２个碳原子的烷基、１－１２个碳原子的烷氧基、１－１２个碳原子的烯基，１－１２个碳原子的炔基，或者芳基；Ｒ↓［２］代表Ｈ，任一１－１ ２个碳原子的烷基、１－１２个碳原子的烷氧基、１－１２个碳原子的烯基，１－１２个碳原子的炔基，或者芳基；Ｒ↓［３］代表Ｈ，任一１－１２个碳原子的烷基、１－１２个碳原子的烷氧基、１－１２个碳原子的烯基，１－１２个碳原子的炔基，或者芳基；Ｘ代表Ｏ，Ｓ或ＮＨ；Ａ↑［－］代表Ｃｌ↑［－］，Ｂｒ↑［－］，Ｆ↑［－］，Ｉ↑［－］，ＡｃＯ↑［－］，柠檬酸根或其它任何负离子；Ｙ１代表Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，或ＣＦ↓［３］；Ｙ↓［２］代表Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，或ＣＦ↓［３］；Ｙ↓［３］代表Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，或ＣＦ↓［３］；Ｚ代表ＣＨ或Ｎ；ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０……所有的Ｒ基团可以包含Ｃ，Ｈ，Ｏ，Ｓ或Ｎ原子，可以有单键、双键和三键；任何ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ，Ｓ或ＮＨ取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：于崇曦，上海泰飞尔生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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