二咖啡酰奎尼酸衍生物及类似物在治疗糖尿病及相关疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及二咖啡酰奎尼酸、二咖啡酰奎尼酸衍生物在治疗糖尿病及相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二咖啡酰奎尼酸衍生物及类似物在治疗糖尿病及相关疾病中的新用途、含二咖啡酰奎尼酸衍生物及类似物的药物组合物。
技术介绍
无论在发达或发展中国家，糖尿病正以迅速发展的势头成为现代社会的流行病，目前已跃居全球发病率及死亡率最高(第5位死因)的疾病之一，并成为影响公共健康的几大主要病症之一，近年来，全球糖尿病(DM)患病率正以惊人的速度急剧上升，目前已达一亿多病人，导致了严重的社会卫生和经济问题。糖尿病一般分为胰岛素依赖型(1型，IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，NIDDM)两类。在糖尿病患者的三项基本治疗措施(饮食、运动、药物)中，口服降血糖药物占重要地位。治疗糖尿病的药物主要有胰岛素、磺酰脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂及新一代胰岛素促泌剂；另外，中药治疗糖尿病的临床效果也引人注目。但迄今为止，各种治疗方法均不甚理想，迫切需要新型糖尿病治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的糖尿病治疗药物，其具有优良的疗效且毒副作用很低。本专利技术人经广泛深入地研究，出人意料地发现二咖啡酰奎尼酸衍生物及类似物具有治疗糖尿病的作用。本专利技术其于上述发现得以完成。本专利技术第一个目的涉及式1(若存在对映体时，包括所有对映体)的二咖啡酰奎宁酸衍生物及类似物在制备用于治疗糖尿病及相关疾病的药物中的用途， 其中Q1为一价键，或CH2、CHOH、CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CHCOOH、CH2CH2CHOH、CHOHCH2CH2、CH2CHOHCH2、CH2CHOHCHOH或CHOHCHOHCH2；Q2和Q3可分别为H或合在一起表示CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CH2CH2CHOH、CHOHCH2CH2、CH2CHOHCH2、CH2CHOHCHOH、CHOHCHOHCH2、CH2COH(COOH)CH2、CH2 CH2COH(COOH)CH2或CH2COH(COOH)CH2 CH2，从而形成环状结构，X1为O、NH、CH2或CHCOOH；X2为O、NH、CH2或CHCOOH；Y1、Y2、Y3和Y4各为一价键、O或NH；当Y1、Y2、Y3和Y4各为一价键时，R1、R2、R3、R4为CH2COOH、CH2CH2COOH或CH2H2CH2COOH；当Y1、Y2、Y3和Y4各为O或NH时，R1、R2、R3、R4为H、CH3、CH3CO、CH3CH2CO或CH3CH2CH2CO；Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10为H、Cl、Br或I；Z1和Z2为H，COOH、COOM，其中M表示H、C1-6烷基、苄基、碱金属或碱土金属。本专利技术的再一目的涉及的含式1化合物的药物组合物，该药物组合物具有治疗糖尿病的作用。根据本专利技术，该药物组合物中可加有各种药用赋形剂、添加剂及载体。根据本专利技术，本专利技术的药物组合物可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、喷雾剂、滴鼻剂等。根据本专利技术，本专利技术的式1化合物，主要来自菊科、忍冬科等多种植物，如旋覆花、金银花、吊子银花Lonicera similis Hemsl.、葵花子、茵陈、菊花Chrysanthemum morifolium、洒神菊Baccharis gaudichaudiana DC.、茼蒿Chrysanthemum coronarium L.、狭叶紫锥花Echinaceaangustifolia roots、菜蓟、灯盏花、紫菀Asterscaber Thunb.、蜂胶、山莴苣Lactuca indica、冬青属植物 Ilex brevicuspis、冬青属Iles paraguariensis、苦丁茶Iilex cornutaLindle、yacon(Smallanthus sonchifolius).、咖啡豆、甘薯叶Ipomoeabatatas L.、甘薯Bixa orellana、Ipomoeabatatas.、栀子、林荫千里光、土豆、Artichoke(Cynara scolymus L.)、Arnica montana、Isertiapittieri、Artemisia vulgaris.、Eleutherococcus senticosus、Eleutherococcus senticosus、Phagnalonrupestre、Cydonia oblonga Miller(pulp and peel).、常春藤属Hedera helix.、Canthiumschimperianum.、鱼眼草属Dichrocephala bicolor、Guettarda acreana、秘鲁植物Tessariaintegrifolia and Mikania cordifolia、Pluchea symphytifolia、Quercus stenophylla Makino、Euphorbia resimifera Berg、Artemisia caruifolia、genus Leontodon、leaves of Corchorus olitoriusL.、Tesaria intergrifolia、Mikania cardifolia等。或通过全合成或半合成方法制备。根据本专利技术，本专利技术优选的治疗糖尿病的化合物为二咖啡酰奎尼酸。根据本专利技术，本专利技术最优选的治疗糖尿病的化合物为1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。根据本专利技术，二咖啡酰奎尼酸可从上述植物中提取制备。根据本专利技术，二咖啡酰奎尼酸可通过3，4-二羟基被保护的咖啡酰氯与羟基被选择性保护的奎尼酸进行酯化反应制备。下面将通过二咖啡酰奎尼酸的治疗糖尿病作用来进一步阐述本专利技术。在四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型中，观察不同浓度的二咖啡酰奎尼酸的降血糖作用，试验结果表明二咖啡酰奎尼酸具有治疗糖尿病的作用。1试验材料受试物，二咖啡酰奎尼酸。阳性药，盐酸二甲双胍，双鹤药业生产，规格0.25g/片，批号0405192。动物，KM种小白鼠，军事医学科学院实验动物中心繁殖。26±2克，雌雄各半。四氧嘧啶，BDH生产，批号47413606。血糖检测仪及检测试纸，强生One Touch Ultra血糖仪及试纸，批号2508248。2试验方法2.1糖尿病小鼠模型形成动物禁食18小时，经尾静脉注射给予四氧嘧啶80mg/kg，48小时后测血糖，选择血糖值范围为22.1～32.5mmol/L的确定为模型动物，按性别和血糖值均衡及随机原则分组给药，每组雌性5只，雄性5只。另设正常对照组。2.2分组及给药本实验分正常对照组、模型对照组、受试药150mg/kg组、受试药100mg/kg组、50mg/kg组及阳性药250mg/kg组，经口服给药，上下午各一次。2.3观测指标、方法及时间动物于给药前、给药3天、5天及7天，经尾静脉采血，检测血糖值。2.4数据表示和统计分析原始数据按组分别输入Microsoft excel中，各组结果以算术平均数±标准差表示。选择Student t检验进行各组间算术均数的差异显著性检验。3结果结果显示，给药第7天时，受试药100mg/kg组、30mg/kg组血糖值与模型对照组比较有显著降低(P＜0.01与P＜0.05)，阳性药组与模型对照组比较也有显著降低(P＜0.05)。表明本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的二咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗糖尿病及相关疾病的药物中的用途，＊＊＊式１其中Ｑ↓［１］为一价键，或ＣＨ↓［２］、ＣＨＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ↓［２］、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨＣＨＯＨ或ＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ↓［２］；Ｑ↓［２］和Ｑ↓［３］可分别为Ｈ或合在一起表示ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＯＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＯＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，从而形成环状结构；Ｘ↓［１］为Ｏ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］或ＣＨＣＯＯＨ；Ｘ↓［２］为Ｏ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］或ＣＨＣＯＯＨ；Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］和Ｙ↓［４］各为一价键、Ｏ或ＮＨ；当Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］和Ｙ↓［４］各为一价键时，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４为ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ或ＣＨ↓［２］Ｈ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ；当Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］和Ｙ↓［４］各为Ｏ或ＮＨ时，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４为Ｈ、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［３］ＣＯ、ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＯ或ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ；Ｙ↓［５］、Ｙ↓［６］、Ｙ↓［７］、Ｙ↓［８］、Ｙ↓［９］、Ｙ↓［１０］为Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］为Ｈ，ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ，其中Ｍ表示Ｈ、Ｃ１－６烷基、苄基、碱金属或碱土金属。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董俊兴，吕秋军，温利清，陈刚，孙燕荣，李彬，张慧娟，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]