４－４’－二氨基二苯砜的合成方法技术

本发明专利技术描述了一种制备和纯化４－４’－二氨基二苯砜（氨苯砜）的新方法。所描述的方法包括三步，即硫醚中间体合成的缩合反应和随后在合适条件下的氧化和还原步骤，从而获得具有良好的收率和纯度的产物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种4-4’-二氨基二苯砜的制备方法。现有技术又称为氨苯砜(DDS)的4-4’-二氨基二苯砜是一种被广泛使用的化学个体，它既可用作环氧树脂固化中的硬化剂也可用作治疗人或动物细菌感染的治疗剂，自1963年起被食品与药品管理局批准为抗生素。关于其在人类医学中的用途，氨苯砜事实上是一种用于麻风病治疗初期的有效的抗生素后来也用作疱疹样皮炎的抑制剂。近来氨苯砜已用作预防卡氏肺囊虫肺炎(PCP)的有效的抗生素，PCP是HIV感染中的一种机会性疾病，通常诊断于病症严重时，常发生于女性，似乎是女性中第一或第二位AIDS相关疾病。因此在这种抗菌药上的治疗兴趣已重新兴起和增加。对DDS首次合成的描述之一年报道于1938的FR829926中，它存在于那些其他的二氨基二苯砜染料中间体中。产物是在加热4，4’-二氯二苯砜和25％氨时获得的。近期更多描述DDS合成的方法基本上基于对位取代苯基化合物的缩合反应和/或对位取代二苯基硫醚化合物的氧化反应和最后的还原反应。所有这些反应联用的方法也有描述。SU302338描述了一个避免了缩合步骤的DDS一步合成。产物通过用H2O2在温度20-40℃、在H2SO4酸性pH下氧化起始原料AcNH-苯基-S-苯基-NHAc，然后用同样酸加热至80-100℃水解获得。SU592822改进了SU193497的合成方法，避免了缩合反应步骤而是用稀硝酸在FeCl3存在下氧化起始原料4，4’硝基-二苯基硫醚，然后用Fe在氯化铵碱性水介质中于70-82℃还原。在JP63035549中，产物通过用氨于30-132.4℃在由铜或铜化合物组成的催化剂存在下处理起始原料4，4’-二溴-二苯砜而从与4-溴，4’-氨基-二苯砜的混合物中获得。在所有上述提到的案例中起始原料是对位取代的二苯基硫醚或对位取代的二苯砜。在更近一个案例中，Chauhan P.M.S.等人(Indian Chem.J.25，1142-1145，1986)描述了一种从对位取代的苯基化合物开始的DDS合成，其中对位取代的二苯基硫醚是中间体。事实上，DDS合成是通过在硫化钠存在下4-氯硝基苯和4-氯乙酰苯胺缩合并且获得的对位取代的二苯基硫醚中间体随后用KMnO4氧化来获得。获得的氧化中间体去乙酰化并且在对此类型反应的已知催化剂兰尼镍催化剂存在下氢化还原。产物纯度或方法的收率没有提到。在Chauhan P.M.S.等人很久之前已经描述过其它对位取代的二苯基硫醚和对位取代的二苯基砜中间体的方法。US2227400描述了通过对酰胺基苯亚磺酸和对硝基氯(或溴)苯在沸点为150℃至180℃的溶剂中，优选环己醇，并在乙酸钾存在下反应的合成酰胺基-硝基-二苯砜的方法，收率为50％。而US2385899描述了通过在乙酸溶液中用次氯酸钠于85℃氧化4，4’-二(酰胺基)二苯基硫醚的合成二苯砜的方法。概述为了建立一种高效、低成本和最终产物收率和纯度良好的合成4-4’-二氨基二苯砜的工业方法，重点研究了起始原料和试剂以及所有合成步骤的反应条件，即对位取代苯基化合物的缩合或对位取代二苯基硫醚化合物的氧化和最后不可避免的还原反应的步骤。为此目的，本申请人开发了一种合成4-4’-二氨基-二苯砜的新方法，该方法结合了缩合、氧化和还原的基本反应，并且考虑到工业需要而在温和条件下操作并且使用易获得和易处理的试剂。令人吃惊的发现是此合成方法对最终产物的纯度和收率都是更有利的，并且使用有利于成本的和易获得的起始原料和试剂。因此，本专利技术的目的是以以下步骤为特征的4-4’-二氨基二苯砜的合成方法-4-氨基苯硫醇(4-aminothio-phenol)和4-氯硝基苯的缩合反应形成4-(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺((4-4’-nitrophenylsulfanyl)-phenylamine)；-前步形成的硫醚与由Na2WO4和H2O2形成的氧化系统进行氧化反应生成相应的砜；-在催化剂存在下通过氢化反应还原4-硝基，4’-氨基乙酰基-二苯砜获得4-4’-二氨基二苯砜。专利技术详述本专利技术的目的即4-4’-二氨基-二苯砜的合成方法的目标和优点将在以下详述中得到更好的理解。众所周知在DDS合成方法中会获得大量副产物(Sengupta C等人，India J.Pharm.Sci.44，14-15，1982)。DDS合成方法中工业上对纯度和收率有效的限制步骤是与在数量和质量上高收率获得对位取代二苯砜相关的，因此基于此目的所述的缩合甚至所述的氧化步骤是关键性的。Chauhan P.M.S等人(1986，ref.cit.)合成DDS的起始原料是4-氯硝基苯和4-氯乙酰苯胺和硫化钠和包括有效氧化剂如KMnO4的氧化剂。US2227400还描述了合成酰胺基-硝基-二苯砜中间体的方法，但是反应由不易获得的起始原料在具有从150℃至180℃的高沸点溶剂优选环己醇(沸点160-161℃)中以非常低的50％收率(获得的最高收率)进行。因此该反应由于反应条件(例如使用高温度)和收率不适于工业方法。本专利技术的目的即4-4’-二氨基二苯砜的合成方法开始于易获得且便宜的原料(4-巯基苯胺(4-mercaptoaniline)和4-氯硝基苯))，从该原料中很容易获得硫醚中间体并且使用H2O2/Na2WO4作为氧化系统出乎意料地比高锰酸盐更有利。该合成方法通过以下路线来制备最终产物-1°步骤4-巯基苯胺和4-氯硝基苯缩合获得4-(4’-硝基苯基硫烷基)-苯胺；-2°步骤4-氨基，4’硝基-二苯基硫醚氧化获得4-氨基，4’硝基-二苯砜；-3°步骤4-氨基，4’硝基-二苯砜还原获得4，4’-二氨基二苯砜。优选在步骤2氧化反应的前后进行另外两个对中间体的氨基基团保护和去保护的反应。第一步此步骤在非常不同的条件下进行因为两种试剂的反应性即底物对氧的活性是非常相关的。因此该反应优选在有机溶剂和水和惰性气氛的相转移条件下进行。反应通过将4-巯基苯胺(熔化的或是有机溶剂中的溶液)加入4-氯硝基苯(1.0-1.3当量，优选1.05)、有机溶剂和(15％)碱(1.05-1.15当量，优选1.10)水溶液的混合物中，优选在相转移催化剂例如四丁基硫酸氢铵(5％摩尔)存在下在从60℃至回流温度下进行。为了更好的控制反应热度，底物优选在大约2小时内于45℃至反应混合物回流优选80-85℃下加入。相分离和用稀酸水溶液冲洗有机相后，产物可直接从所使用的有机溶剂中结晶出来。对此反应有用的有机溶剂可以是选自由甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)形成的组的有机溶剂，优选甲苯或这些有机溶剂与甲苯的混合物。不同的无机碱例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钾是适合的且不影响反应收率。因为在工业方法中在温和条件下容易实行证明此步骤非常方便；另外反应完成后所使用的溶剂适合于结晶从而获得高收率和高质量的产物。如果该反应被巯基氧化形成的二聚体的产物污染，此副产物可在稀H2SO4(例如)的酸性条件下萃取而除去且不影响产物的收率。直接从有机溶剂中结晶的产物以非常高的收率(91-95％)和HPLC检测＞99％的纯度获得。第二步氧化步骤可在无需保护的条件下直接进行，在酸性条件下使用环境清洁且温和的氧化剂例如过氧化氢与作本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成４－４’－二氨基二苯砜的方法，其特征在于，包括以下步骤：－由４－氨基苯硫醇和４－氯－硝基苯的缩合反应生成４－硝基，４’－氨基－二苯基硫醚；－所述硫醚和由Ｎａ↓［２］ＷＯ↓［４］和Ｈ↓［２］Ｏ↓［２］形成的氧化系统进行氧化反应生成相应砜；－在催化剂存在下通过氢化反应还原４－硝基，４’－氨基－二苯砜获得４－４’－二氨基－二苯砜。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.合成4-4’-二氨基二苯砜的方法，其特征在于，包括以下步骤-由4-氨基苯硫醇和4-氯-硝基苯的缩合反应生成4-硝基，4’-氨基-二苯基硫醚；-所述硫醚和由Na2WO4和H2O2形成的氧化系统进行氧化反应生成相应砜；-在催化剂存在下通过氢化反应还原4-硝基，4’-氨基-二苯砜获得4-4’-二氨基-二苯砜。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2的氧化反应前和后对步骤1和2获得的中间体的氨基基团进行保护反应和去保护反应。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缩合反应在有机溶剂下在45℃至反应混合物回流优选80-85℃下进行，所述的有机溶剂选自包括甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克维拉，卡拉德伐乌瑞，瑞卡多扎诺帝，弗朗西斯口塞德拉，伐瑞佐鲍林，
申请(专利权)人：意大利灵北医药有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]