一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂，包括伊伐布雷定或其药用盐和药用辅料，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂，其特征在于药用辅料为填充剂、粘合剂和润滑剂；其中伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料填充剂的重量比为１∶２０－４０，其中伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料粘合剂的重量比为１∶１－２，其中伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料润滑剂的重量比为１∶０．２－０．４。药理实验表明，本发明专利技术伊伐布雷定具有很好的药理作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂。
技术介绍
慢性稳定性心绞痛是慢性冠心病患者最常见的临床表现，早年的治疗着眼于 减轻症状即缓解和避免心绞痛发作。早期应用的是硝酸盐类药物，硝酸甘油舌下含服能迅速缓解心绞痛发作，长效硝酸制剂则能够预防心绞痛。二十世纪60和70 年代，P受体阻滞剂和钙拮抗剂先后问世，与硝酸盐一起形成目前临床上最常用的 三大类抗心绞痛药物。这三类药物的抗心绞痛效果相似，也都缺乏能够降低心绞 痛患者死亡率或减少主要心血管病事件的证据。 一些专家通过分析短效硝苯地平 的资料，认定钙拮抗剂用于冠心病患者会增加心肌梗死危险和死亡率。这样一来， 钙拮抗剂的安全性受到怀疑，在心绞痛治疗中的地位下降。众所周知，稳定性心 绞痛常伴有较快的心率，因此减缓心率是治疗心绞痛发作的主要目标，|3受体阻滞 剂是目前最常用的减慢心率的药物，研究显示P受体阻滞剂对于死亡率的益处至少 部分与其对心率的作用相关，包括缺血性心脏病和慢性心力衰竭。但是，p受体阻滞剂的应用存在许多禁忌证，包括气道阻塞、房室传导阻滞、失代偿心力衰竭、 症状性外周血管疾病等。因此，特异性降低心率的药物，如I柳制剂，越来越受到 研究者的重视。伊伐布雷定是首个特异性If抑制剂，且是首个纯减慢心率药物，通过选择性抑 制心脏起搏点If(控制在窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)电流，对窦房结有 选择性作用而对心脏内传导、心肌收縮或心室复极化无作用。本品与治疗心绞痛 最常用的B受体阻滞剂不同，不影响性欲，不出现呼吸道收縮或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象。伊伐布雷定的这种单纯减慢心率的功效有望成为当今治疗 方法的新选择。因此，将伊伐布雷定或其药用盐制备成制剂用于临床，是很多医 药科研人员的急需解决的问题。到目前为止，在片剂、胶囊剂、颗粒剂的制备中，还没有发现有任何一种药物， 不用药用辅料而直接制备成制剂的，因此，在制剂的研发过程中药用辅料的选择， 具有举足轻重的作用；片剂、胶囊剂、颗粒剂的药用辅料包括崩解剂、填充剂、 粘合剂、润滑剂等，特别是崩解剂的选择至关重要，只有选择合适的崩解剂才能 够使药物的崩解及溶出符合要求(中国药典2005年版规定口服固体制剂45分钟时 溶出度要达到75%以上)；将伊伐布雷定或其药用盐制备成片剂、胶囊剂、颗粒 剂，要根据主药的性质选择合适药用辅料，才能制备成合格的成品制剂。
技术实现思路
基于上述原因，我们的科研人员在研究中发现将伊伐布雷定或其药用盐制 备成片剂、胶囊剂、颗粒剂时，药用辅料只需加入填充剂、粘合剂、润滑剂，而 不需要任何的崩解剂，就可以制备出合格的伊伐布雷定或其药用盐口服制剂，这 样的药用辅料的选择，减少了药用辅料使用量，节约了生产成本，降低了患者的 服用量。本申请伊伐布雷定如下所示通用名称伊伐布雷定中文化学名称3-。-K[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-l,3,5-三烯-7-基]-甲 基K甲基)氨基]丙基)-7,8-二甲氧基-l,3,4,5-四氢-2fW-苯并氮杂-2-酮 分子式C27H36N205 本申请是通过下述实验方案实现的。一种伊伐布雷定或其药用盐口服制剂，包括伊伐布雷定或其药用盐和药用辅料，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂，其特征在于药用辅料为填充剂、粘合剂和润 滑剂。其中药用辅料填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、果 糖、聚维酮、淀粉(水分含量10% — 15%)、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种 或几种。其中粘合剂为糊精、聚乙二醇4000、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶中 的一种或几种。其中润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。其中伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料填充剂的重量比为1: 20—40;优选伊 伐布雷定或其药用盐与药用辅料填充剂的重量比为1: 28.1。其中伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料粘合剂的重量比为l: l一2;优选伊伐 布雷定或其药用盐与药用辅料粘合剂的重量比为1: 1.55。其中伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料润滑剂的重量比为1: 0.2 — 0.4;优选 伊伐布雷定或其药用盐与药用辅料润滑剂的重量比为1: 0.31。其中片剂、胶囊剂、颗粒剂45分钟溶出度大于等于80%且小于100%。 一、溶出度测定方法实验方法照(中国药典2005年版二部附录XC)(第三法)，以200ml的水 为介质，转速为每分钟50转，经45分钟时取样10ml，滤过，取续滤液作为供试 品溶液；测定溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。另取盐酸伊伐布雷定 对照品适量，精密称定，加溶出介质20ml，超声5mhi使盐酸伊伐布雷定溶解，用 溶出介质稀释制成每lml中含伊伐布雷定25jig的溶液。取对照品和供试品溶液， 用紫外分光光度仪在286nm处测定吸收度。计算溶出度。实验结果本申请片剂、胶囊剂、颗粒剂在45分钟时溶出度大于等于80%且小于100%。二、药用辅料的选择实验方案1:取伊伐布雷定或其药用盐粉碎过筛，取填充剂、崩解剂分别粉碎 过筛，混合均匀，等量加入伊伐布雷定或其药用盐，混匀，制软材、制粒、整粒， 加入润滑剂，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂的药剂学常规制备方法制备成制剂；实验结果上述实验方案制备的颗粒流动性较好，，但得到颗粒较松散、易碎， 压片时需要较大的压力，也不利于颗粒剂和胶囊剂的保存，无法制备出合格的成 品制剂，而上述实验方案中没有加入粘合剂，因此，需要进一步修改实验方案；实验方案2:取伊伐布雷定或其药用盐粉碎过筛，取填充剂、崩解剂、粘合剂 分别粉碎过筛，混合均匀，等量加入伊伐布雷定或其药用盐，混匀，制软材、制 粒、整粒，加入润滑剂，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂的药剂学常规制备方法制备 成制剂；实验结果上述实验方案颗粒成型较好、不易碎，但流动性不好，休止角较 大，无法制备出合格的成品制剂，提示我们继续改进实验方案；实验方案3:取伊伐布雷定或其药用盐粉碎过筛，取填充剂、粘合剂分别粉碎 过筛，混合均匀，等量加入伊伐布雷定或其药用盐，混匀，制软材、制粒、整粒， 加入润滑剂，按照片剂、胶囊剂、颗粒剂的药剂学常规制备方法制备成制剂；实验结果上述实验方案不加入崩解剂，所制颗粒流动性较好，休止角29 度，溶出度符合要求，提示我们这可能与伊伐布雷定或其药用盐和崩解剂的物理 化学性质有所关联，不加入崩解剂后，制剂符合各项要求，能够制备出合格成品 制剂，因此，我们认为实验方案3药用辅料只选择填充剂、粘合剂、润滑剂，而 不加入崩解剂，对制剂的溶出度等各项指标没有影响，说明实验方案3可以用来 制备伊伐布雷定或其药用盐制剂。三、药用辅料验证实验实验方案1:伊伐布雷定或其药用盐填充剂=1: 20，伊伐布雷定或其药用 盐粘合剂=1: 1，伊伐布雷定或其药用盐润滑剂=1: 0.2;实验方案2:伊伐布雷定或其药用盐填充剂=1: 40，伊伐布雷定或其药用 盐粘合剂=1: 2，伊伐布雷定或其药用盐润滑剂=1: 0.4;实验方案3:伊伐布雷定或其药用盐填充剂二l: 28.1，伊伐布雷定或其药 用盐粘合剂二l: 1.42，伊伐布雷定或其药用盐润滑剂=1: 0.28;实验方案4:伊伐布雷定或其药用盐填充剂=1: 30，伊伐布雷定或其药用 盐粘合剂=1: 1.55本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂，包括伊伐布雷定或其药用盐和药用辅料，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂，其特征在于药用辅料为填充剂、粘合剂和润滑剂。

【技术特征摘要】
1、一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂，包括伊伐布雷定或其药用盐和药用辅料，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂，其特征在于药用辅料为填充剂、粘合剂和润滑剂。2、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定或其药用盐口的服制剂，其中药用辅料填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、果糖、聚维酮、 淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种。3、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂，其中粘合 剂为糊精、聚乙二醇4000、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶中的一种或几种。4、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂，其中润滑 剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。5、 根据权利要求l所述的一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂，其中伊伐 布雷定或其药用盐与药用辅料填充剂的重量比为1: 20—40。6、 根据权利要求l所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾群，孙学伟，金治刚，张士花，
申请(专利权)人：北京本草天源药物研究院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]