通过蒸馏，优选在如高于１００℃的温度和减压如０．２毫巴下通过短程蒸馏粗特比萘芬碱（方法Ａ），任选和所得产物在纯的反式异构体同时沉淀下的盐形成（方法Ｂ），并回收游离碱或酸加成盐形式的纯产物，而由非金属污染物纯化游离碱或酸加成盐形式的、式（Ⅰ）的烯丙胺药物特比萘芬的方法。式（Ⅱ）的非金属污染物如物质Ａ的检测优选通过带有ＵＶ检测的ＲＰ ＨＰＬＣ分析进行。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纯化方法纯化方法本专利技术涉及一种纯化烯丙胺药物的方法。它涉及一种纯化粗特比萘芬 碱的方法和所得的纯特比萘芬。特比萘芬，特别是盐酸加成盐形式的特比萘芬，例如由EP 24587已知。 它属于烯丙胺类的抗真菌药。它可以商标LamisilR在市场上购得。它经局 部和口服给药对广泛的真菌感染都有效。特比萘芬对^^皮肤死组织或其 附属物如角质层、指甲和毛发的皮肤真菌、触染性真菌特别有用。当口月议局部施用时，特比萘芬基于其有效的体外杀真菌作用和在各 种皮肤真菌感染中的快速临床功效在抗真菌治疗中代表着重要的进步。它 是麦角甾醇生物合成的有效抑制剂(Ann. NY Acad. Sci. 54198846-62)， 它阻断了角鲨烯环氧酶的作用，因此抑制了角簠烯向角鲨烯环氧化物的转 变。虽然麦角甾醇的合成仅被部分抑制，但细胞生长被完全中断。这意味 着特比萘芬的杀真菌作用也许与角鲨烯的累积有关，角鲨烯在高浓度下可 能对真菌有毒。特比萘芬的体外活性范围包括发裤菌(7Wcb/^ytow)、表皮癣菌(五/nV3fe/7MO/ /y初)和小孢子癣菌(M/Cf(M;/WfMIW)属的所有皮肤真菌。对这些皮肤真菌的平均最小抑制浓度为0.001-0.01將/ml(Science 224 [19841239-1241)。特比萘芬还对霉菌和双形性真菌以及许多糠渗菌 (尸i印ws/wr附)、念珠菌(C朋^/fl)和红酵母(/ Ao^tor/a)属致病酵母有体外 抗菌活性。特比萘芬的结构如式I所示<formula>formula see original document page 5</formula>并且它的化学名称尤其为(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-l-萘甲胺。它可以是游离碱形式或酸加成盐形式。酸加成盐形式可以由游离碱形 式以常规方法制备，反之亦然。适合的酸加成盐形式的实例是盐酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐和苹果酸盐如L-(-)-苹果酸氢盐。优选为游离碱和盐酸盐 及苹果酸盐，尤其是盐酸盐和L-(-)苹果酸氢盐。如上式I所示，特比萘芬是在侧链上具有与双键共轭的巻键的烯丙胺化 合物。特比萘芬被专利技术于许多年前(参见例如EP 24587，实施例16),且该 共轭烯炔结构在药物领域过去是且现在还是很不寻常，在医药化学中构成 了新型的结构特征。通常，双键和畚键都具有高反应性。然而，化学文献不排除具有该结 构的化合物可以是稳定的， 一些是不稳定的且在储存或加工，例如当施加 热如在升高的温度下蒸馏时可能分解。因此，例如由E. R. H. Jones等人在J. Chem. Soc.(1960、341國346中可知将纯戊-l，2-二烯-4-炔在其正常沸点温度57°C下简单蒸馏已经导致分解。 类似地，(非共轭)l-链烯4-炔二聚体[CH产CH-C迅-CsC-CXCKb)(OHH2、即《7—二甲基-十二碳-l，ll-二烯-4，8誦二炔-6，7-二醇(H. Disselnk6tter和P. Kurtz在 Ann. Chem,19641 26-34中所述的化合物V)在降低的温度(85-90。C)和减压 (0.05mm Hg)下蒸馏时以及在81-85°C和0.03mm Hg下重新蒸馏时发生明 显分解。此外，烯二炔(Z，Z)-3，7-癸二烯-l，5，9-三炔易于聚合，且其溶液在 170-l卯。C下热分解生成萘，而对应的(E，Z)和(E，E)异构体热分解生成其它 产物或聚合物.Am. Chem. Soc. 114[19923120-3121)。此外，共轭烯炔化合物，如醚CH3CH^CH-Cs C-CH20CyH5异构化为相应的1，3，5-三烯化合物，由于伴有乙醇的1，6-消除，在蒸馏后可能伴有明显 的聚合残留物，而用氨基置换-OC2Hs基团导致芳构化(Van-Dongen， J.等 人，Recueil Trav. Chim. Pavs-Bas 86『19671 1077-1081、'此外，总体上，如从上述公开物中显然可见，当完全进行烯炔f汴生物 蒸馏时，这通常在低于或略高于100°C，特别在低于约125°C的温度下进 行，因为通过在加热时易于分解或降解或聚合，或甚至爆炸的高反应性化 合物这是可以预见的。这还发生于如7〉开于Recueil Trav. Chim. Pavs國Bas 卿966) 952-965和Zh. Org. Khim 2 (1967) 1792-3(CA巡[196812370)中的大多数链烯炔衍生物，而Czech Author，s Certificate No. 232843(CA 101984213632b)中公开的两种信息素中间体通过分别在102-115°C和 118-125°C的温度和减压下蒸馏而纯化。此外，游离碱形式的特比萘芬在140°<:和0.3亳巴压力下沸腾，且在 此温度下其热稳定性有限因此可以观察到下述分解(通过气相色镨分析， 一种化合物峰下的面积相对于所有峰面积之和称为面积％;在Z-异构体的 情况下，面积％应该大约等同于重量％):<table>table see original document page 7</column></row><table>另一方面，产物在43。C以下已经凝固。因此，当在后处理具有该特殊结构的化合物时，特别是当该化合物热 稳定性有限时，尤其在大M^作如在药物的工业生产中，通常避免进行 需要显著施加热的操作。例如在Banyu EP 0 421302 A2的实施例13中描 述的特比萘芬的制备中，将反应后得到的粗混合物(游离碱)用硅胶色谱纯 化。然而，已经发现，与直觉相反的是，可以将特比萘芬碱在无特别不利 影响下进行蒸馏。此外，发现该蒸餾可以在升高温度下，例如甚至在明显 高于100。C，如约110-170。C，优选约125-165°C,特别是约160°C的温度 和对应的减压下进^f亍，如在0.2毫巴和160。C(夹套温度)下进行。因此，从粗产物开始所得产率通常约为95%。上面的专利技术作为纯化特比萘芬的新方法在未决的申请 PCT/EP2004/9587(WO2005/21483)及其等效物中进行了描述并要求了权 利，该方法包括将游离碱形式的粗特比萘芬进行蒸馏并回收所得的游离碱 或酸加成盐形式的产物。其中强调的是该方法对分离特比萘芬与尤其是由其化学合成，如由催 化剂产生的金属污染物，例如铜和/或特别是钯污染物特别有用，对减少或去除由合成产生的污染物尤其有用，该合成是根据或类似于如Banyu EP 421302和/或Dipharma EP 1， 236， 709中描述的方法，例如将(E)-N-(3國囟 代-2-丙烯基)-N-甲基-N-(l-萘甲基)胺(EP 421302的式IV化合物，其中R11 为甲基，R为1-萘基甲基以及W为卤素，例如溴，优选氯)在钯和/或铜 催化剂存在下与3，3-二甲基-l-丁炔(它的式V化合物，其中W为叔丁基)反 应得到特比萘芬碱。催化剂为例如碘化铜(I)，或碘化铜(I)与二-(三苯基膦) 二氯化钯(H)或四(三苯基膦)把，或其他选自公开于EP 421302 A2，如第7 页第54行至第本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由非金属污染物纯化特比萘芬的方法，其包括将游离碱形式的粗特比萘芬在导致非金属污染物水平显著减少的条件下进行蒸馏，并回收所得游离碱或酸加成盐形式的纯特比萘芬（方法Ａ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-2-25 0503942.51. 一种由非金属污染物纯化特比萘芬的方法，其包括将游离 碱形式的粗特比萘芬在导致非金属污染物水平显著减少的条件下 进行蒸馏，并回收所得游离碱或酸加成盐形式的纯特比萘芬(方法A)。2. —种由非金属污染物纯化特比萘芬的方法，其包括将游离 碱形式的粗特比萘芬在导致非金属污染物水平显著减少的条件下 进行蒸馏，和在纯的反式异构体同时沉淀下所得产物的盐形成， 并回收所得游离碱或酸加成盐形式的特别纯的特比萘芬(方法B)。3. 根据权利要求1或2的方法，其包括短程蒸馏。4. 根据权利要求1或2的方法，其中蒸馏在100。C以上的温度 和减压下进行。5. 根据权利要求1或2的方法，其中利用N-甲基-N-(l-萘甲 基)胺与化合物l-A-6，6-二曱基-2-庚烯-4-炔反应制备粗特比萘芬， 其中A是离去基团，尤其是溴。6. 将游离碱或酸加成盐形式的特比萘芬纯化以除去非金属 污染物。7. 根据权利要求6的纯特比萘芬，其总共包含小于约 0.2%-l%w/w的有机污染物。8. 根据权利要求7的纯特比萘芬，其包含约lppm或更少的 物质A。9. 根据权利要求1或2的方法，其中粗特比萘芬包含大于约 5ppm的选自如下化合物的一种或多种的非金属污染物，尤其是大于约 5ppm物质A:a)<formula>formula see original document page 2</formula>即6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔醛; b)即(甲基)(萘-1-基甲基)胺= N-甲基-N-(l-萘甲基)胺-N-甲基-l-萘甲胺(副产物1); c)<formula>formula see original document page 3</formula>即(Z)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-曱基-l-萘曱胺(=Z异构体); d)<for...
【专利技术属性】
技术研发人员：U博伊特勒，P芬夫席林，G佩恩，A罗斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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