角膜结膜病变治疗剂制造技术

本发明专利技术的目的在于探索角膜结膜病变治疗剂。下述通式（１）所示的化合物或其盐在角膜病变模型中发挥优异的改善效果，作为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的治疗剂有用。式中，（见ａ式）。环Ｙ表示取代或无取代的含氮杂环；Ｒ↑［１］表示羧基、或者取代或无取代的含氮５元杂环；Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］可以相同或不同，表示氢原子、取代或无取代的烷基、或者取代或无取代烷基羰基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、丝状角膜炎(Filamentary Keratitis)等角膜结膜病变的治疗剂，该治疗剂含有联苯甲基衍生物或其盐作为有效成分。
技术介绍
角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜。已知角膜或结膜病变时，对视功能产生重要影响。由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾病引起的角膜结膜病变，对角膜上皮或结膜上皮的正常再构筑产生不良影响，结果有时甚至会损伤角膜实质或内皮的结构和功能。近年来，随着细胞生物学的发展，参与细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明，已有报道指出，上述因子在角膜结膜病变的修复方面承担重要作用(非专利文献1、非专利文献2)。 另一方面，已有报道指出，作为本专利技术有效成分的联苯甲基衍生物，可以抑制血管紧张素II作用，作为高血压或心力衰竭等心血管类疾病的治疗剂有用(专利文献1、专利文献2、专利文献3等)。 但是，并没有有关研究上述联苯甲基衍生物对眼疾病、特别是对角膜结膜病变的药理作用的报道，也完全没有暗示具有何种基本化学结构的联苯甲基衍生物对角膜结膜病变有用。 专利文献1专利第2709225号公报专利文献2专利第2868313号公报专利文献3特公平5-29351号公报非专利文献1临眼，46，738-743(1992)非专利文献2眼科手术，5，719-727(1992)
技术实现思路
因此，从上述众多的公知联苯甲基衍生物中找出作为角膜结膜病变治疗剂有用的化合物，是一个非常有趣的课题。 本专利技术人等潜心研究了在角膜病变治疗中联苯甲基衍生物的效果，结果发现，在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效果试验中，具有特定的基本化学结构的联苯甲基衍生物对角膜病变发挥优异的改善效果，从而完成了本专利技术。 即，本专利技术涉及 (1)一种角膜结膜病变治疗剂，含有下述通式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。 (式中，X表示 或 环Y表示取代或无取代的含氮杂环； R1表示羧基、或者取代或无取代的含氮5元杂环； R2及R3相同或不同，表示氢原子、取代或无取代的烷基、或者取代或无取代烷基羰基。) (2)如(1)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中， X表示 环Y表示 或 R1表示羧基、 或 R4表示氢原子、羟基、烷氧基或烷基； R5及R6可以相同或不同，表示卤原子、羟基烷基或烷氧基烷基； R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氢原子、羟基、烷氧基、或羧基或者其酯。 (3)如(1)或(2)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中， X表示 环Y表示 R1表示羧基或 R4表示烷氧基或烷基； R5表示卤原子或羟基烷基； R6表示卤原子、羟基烷基、或羧基或其酯。 (4)如(1)或(2)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中， X表示 环Y表示 R1表示 R4表示烷基。 (5)如(1)或(2)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中， X表示 环Y表示 R1表示羧基或 R4表示烷氧基或烷基； R7表示氢原子或烷基； R8表示氢原子； R9表示氢原子或 R10表示氢原子、或羧基或其酯。 (6)如(3)或(5)所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，羧基的酯为 或 (7)如(1)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中， X表示 R1表示 R2及R3相同或不同，表示氢原子、羧基烷基或烷基羰基。 (8)如(1)或(7)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中， X表示 R1表示 R2表示羧基烷基； R3表示烷基羰基。 (9)如(1)所述的角膜结膜病变治疗剂，作为有效成分，含有4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-联苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羟基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或上述化合物的盐。 (10)如(1)～(9)中任一项所述的治疗剂，其中，所述角膜结膜病变是干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎。 (11)如(1)～(10)中任一项所述的角膜结膜病变治疗剂，其剂型为滴眼剂或眼软膏剂。 对本专利技术的上述通式(1)所示的具有基本化学结构的联苯甲基衍生物(以下称为“本化合物”)中规定的基团进行更加详细地说明，卤素表示氟、氯、溴或碘，烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，烷氧基表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。 取代或无取代的含氮杂环表示可以含有取代基的含氮杂环，作为含氮杂环，例如可以举出吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、三嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吲哚、喹啉、菲啶、苯并咪唑等，取代或无取代的含氮5元杂环为可以含有取代基的含氮5元杂环，作为含氮5元杂环例如可以举出吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、三嗪等。 另外，羧基酯表示羧基和取代或无取代烷基醇、取代或无取代芳基醇等形成的酯。作为烷基醇的具体例，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，作为芳基醇的具体例，可以举出苯酚、萘酚等。 作为通式[1]中R1的优选例，可以举出羧基、 作为R2及R3的优选例，可以举出正丁基羰基、1-羧基-2-甲基-丙基， 作为R4的优选例，可以举出正丙基、正丁基、乙氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种角膜结膜病变治疗剂，含有下述通式（１）所示的化合物或其盐作为有效成分，　　　　＊＊＊　　（１）　　　　式中，Ｘ表示＊＊＊或＊＊＊；　　　　环Ｙ表示取代或无取代的含氮杂环；　　　　Ｒ↑［１］表示羧基、或者取代或无取代的含氮５元杂环；　　　　Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］相同或不同，表示氢原子、取代或无取代的烷基、或者取代或无取代烷基羰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-4-21 123791/20051.一种角膜结膜病变治疗剂，含有下述通式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分，式中，X表示或环Y表示取代或无取代的含氮杂环；R1表示羧基、或者取代或无取代的含氮5元杂环；R2及R3相同或不同，表示氢原子、取代或无取代的烷基、或者取代或无取代烷基羰基。2.如权利要求1所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，通式(1)中，X表示环Y表示或R1表示羧基、或R4表示氢原子、羟基、烷氧基或烷基；R5及R6可以相同或不同，表示卤原子、羟基烷基或烷氧基烷基；R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氢原子、羟基、烷氧基、或羧基或者其酯。3.如权利要求1或2所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，通式(1)中，X表示环Y表示R1表示羧基或R4表示烷氧基或烷基；R5表示卤原子或羟基烷基；R6表示卤原子、羟基烷基、或羧基或其酯。4.如权利要求1或2所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，通式(1)中，X表示环Y表示R1表示R4表示烷基。5.如权利要求1或2所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，通式(1)中，X表示环Y表示R1表示羧基或R4表示烷氧基或烷基；R7表示氢原子或烷基；R8表示氢原子；R9表示氢原子或R10表示氢原子、或羧基或其酯。6.如权利要求3或5所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，羧基的酯为或7.如权利要求1所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，通式(1)中，X表示R1表示R2及R3相同或不同，表示氢原子、羧基烷基或烷基羰基。8.如权利要求1或7所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，通式(1)中，X表示R1表示R2表示羧基烷基；R3表示烷基羰基。9.如权利要求1所述的角膜结膜病变治疗剂，作为有效成分，含有4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-联苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羟基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或这些化合物的盐。10.如权利要求1～9中任一项所述的治疗剂，其中，所述角膜结膜病变是干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎。11.如权利要求1～10中任一项所述的角膜结膜病变治疗剂，其剂型为滴眼剂或眼软膏剂。12.一种角膜结膜病变的治疗方法，所述方法是对患者给与治疗有效量的下述通式(1)所示的化合物或其盐，式中，X表示或环Y表示取代或无取代的含氮杂环；R1表示羧基、或者取代或无取代的含氮5元杂环；R2及R3相同或不同，表示氢原子、取代或无取代的烷基、或者取代或无取代烷基羰基。13.如权利要求12所述的治疗方法，其中，通式(1)中，X表示环Y表示或R1表示羧基、或R4表示氢原子、羟基、烷氧基或烷基；R5及R6可以相同或不同，表示卤原子、羟基烷基或烷氧基烷基；R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氢原子、羟基、烷氧基、或羧基或者其酯。14.如权利要求12或13所述的治疗方法，其中，通式(1)中，X表示环Y表示R1表示羧基或R4表示烷氧基或烷基；R5表示卤原子或羟基烷基；R6表示卤原子、羟基烷基、或羧基或其酯。15.如权利要求12或13所述的治疗方法，其中，通式(1)中，X表示环Y表示R1表示R4表示烷基。16.如权利要求12或13所述的治疗方法，其中，通式(1)中，X表示环Y表示R1表示羧基或R4表示烷氧基或烷基；R7表示氢原子或烷基；R8表示氢原子；R9表示氢原子或R10表示氢原子、或羧基或其酯。17.如权利要求14所述的治疗方法，其中，羧基的酯为或18.如权利要求15所述的治疗方法，其中，羧基的酯为或19.如权利要求12所述的治疗方法，其中，通式(1)中，X表示R1表示R2及R3相同或不同，表示氢原子、羧基烷基或烷基羰基。20.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴垣圭一，平井慎一郎，中村雅胤，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]