角膜结膜病变治疗剂制造技术

本发明专利技术的目的在于探索Ｅ－４－［４－（５－甲基－２－苯基－４－噁唑基甲氧基）苄氧基亚氨基］－４－苯基丁酸、Ｚ－２－［４－（５－甲基－２－苯基－４－噁唑基甲氧基）苄氧基亚氨基］－２－（４－苯氧基苯基）乙酸、２－［２－丙基－３－［３－［２－乙基－４－（４－氟苯基）－５－羟基苯氧基］丙氧基］苯氧基］苯甲酸、２（Ｓ）－甲氧基－３－［４－［３－（４－苯氧基苯氧基）丙氧基］苯基］丙酸或上述化合物的盐的新型医药用途。上述羧酸化合物或其盐均对角膜病变模型发挥优良的改善效果，可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎或丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、丝状角膜炎(Filamentary Keratitis)等角膜结膜病变的治疗剂，所述治疗剂含有(1)E-4--4-苯基丁酸、(2)Z-2--2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-苯基]丙酸以及上述化合物的盐中的至少一种作为有效成分。
技术介绍
角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜，角膜或结膜对视功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾患引起的角膜结膜病变因某种理由导致修复延迟，或未进行修复而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构成产生不良影响，甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来，随着细胞生物学的发展，涉及细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(非专利文献1、非专利文献2)。另一方面，公开了E-4--4-苯基丁酸或Z-2--2-(4-苯氧基苯基)乙酸等氧亚氨基链烷酸衍生物作为糖尿病、高脂血症等的治疗剂·预防剂是有用的(专利文献1)。另外，还暗示2-丙氧基]苯氧基]苯甲酸或2(S)-甲氧基-3-苯基]丙酸等白三烯拮抗性取代苯基苯酚作为炎症性疾病或过敏性疾病的治疗剂是有用的(专利文献2、专利文献3)。但是，尚未有研究上述羧酸化合物对角膜结膜病变等眼疾病的药理作用的报道。专利文献1专利第3074532号公报专利文献2专利第3417582号公报专利文献3国际公开第2002/100813号说明书非专利文献1临眼，46,738-743(1992)非专利文献2眼科手术，5,719-727(1992)
技术实现思路
探索E-4--4-苯基丁酸、Z-2--2-(4-苯氧基苯基)乙酸、2-丙氧基]苯氧基]苯甲酸、2(S)-甲氧基-3-苯基]丙酸或上述化合物的盐的新型医药用途是一个非常有趣的课题。本专利技术人等为探索上述羧酸化合物的新型医药用途进行了深入研究，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验中，上述化合物均对角膜病变发挥优良的改善效果，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及一种干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂，所述治疗剂含有(1)E-4--4-苯基丁酸、(2)Z-2--2-(4-苯氧基苯基)乙酸、(3)2-丙氧基]苯氧基]苯甲酸、(4)2(S)-甲氧基-3-苯基]丙酸以及上述化合物的盐(以下将这些化合物和盐称为“本化合物”)中的至少一种作为有效成分。作为上述(1)～(4)的羧酸化合物的盐，只要是作为医药允许的盐即可，没有特别限定，可以举出钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐，以及与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等，季铵盐也包括在本专利技术的盐的范围内。优选钠盐及钾盐。需要说明的是，本化合物也可以形成水合物及溶剂合物的形态。另外，本化合物的几何异构体、光学异构体、消旋体、互变异构体、多晶型体等也包括在本专利技术的范围内。本专利技术中，角膜结膜病变是指由各种原因导致角膜或结膜受损的状态，例如可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等。本专利技术的角膜结膜病变治疗剂可以口服给药，也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用技术制成制剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围内。眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下述添加剂进行调制乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。本专利技术还涉及给与患者治疗有效量的上述(1)～(4)的羧酸化合物及其盐的至少一种的角膜结膜病变治疗方法。给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，如果是滴眼剂，则只要1日1次～数次、按0.0001～5％(w/v)、优选0.001～3％(w/v)的剂量滴眼给药即可。如果为口服制剂，则通常只要1日1次或分数次、按0.1～5000mg、优选1～1000mg的剂量口服给药即可。如下所述实施角膜病变的治愈效力试验时，本化合物均对角膜病变模型发挥优良的改善效果，因此可有效用作干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的治疗剂。具体实施例方式下面给出药理试验及制剂例的结果，上述例子用于进一步理解本专利技术，本专利技术的范围并不限定于此。角膜病变的治愈效力试验使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)96-100(2001))，制作角膜病变模型。制成角膜病变模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)87-90(2004))，判定角膜病变的改善率。(实验方法)使用雄性SD大鼠，给予戊巴比妥钠实施全身麻醉，然后，摘除眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。然后，如下所述对诱发了角膜病变的大鼠给予E-4--4-苯基丁酸(化合物A)、Z-2--2-(4-苯氧基苯基)乙酸(化合物B)、2-丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠(化合物C)以及2(S)-甲氧基-3-苯基]丙酸(化合物D)。化合物A滴眼组在两眼内滴入化合物A(0.006％)的生理盐水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。化合物B滴眼组在两眼内滴入化合物B(0.006％)的生理盐水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。化合物C滴眼组在两眼内滴入化合物C(0.006％)的生理盐水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。化合物D滴眼组在两眼内滴入化合物D(0.002％)的生理磷酸缓冲液(PBS)水溶液，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。对照组中，在两眼内滴入生理盐水或PBS，1日6次，滴眼7日(一组4只大鼠，8只眼)。滴眼开始7日后，用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述基准分别对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分，计算上述各部分数总和的平均值。(判定基准)0未被染色1染色稀疏，各点状的染色部分分离2染色为中等程度，点状的染色部分一部分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种角膜结膜病变治疗剂，含有下述（１）～（４）的羧酸化合物及其盐中的至少一种作为有效成分，（１）Ｅ－４－［４－（５－甲基－２－苯基－４－噁唑基甲氧基）苄氧基亚氨基］－４－苯基丁酸、（２）Ｚ－２－［４－（５－甲基－２－苯基－４－噁唑基甲氧基）苄氧基亚氨基］－２－（４－苯氧基苯基）乙酸、（３）２－［２－丙基－３－［３－［２－乙基－４－（４－氟苯基）－５－羟基苯氧基］丙氧基］苯氧基］苯甲酸、（４）２（Ｓ）－甲氧基－３－［４－［３－（４－苯氧基苯氧基）丙氧基］苯基］丙酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村雅胤，平井慎一郎，柴垣圭一，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]