角膜结膜病变的预防或治疗剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供２－苯基－１，２－苯并异硒唑－３（２Ｈ）－酮或其盐的新型医药用途。２－苯基－１，２－苯并异硒唑－３（２Ｈ）－酮或其盐对角膜病变模型发挥优良的预防及改善效果，可有效用作干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及以2-苯基-1， 2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮或其盐 为有效成分的干眼症、浅层点状角膜病变(superficial punctate keratopathy),角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、 千性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbic keratoconjunctivitis)、 丝状角膜结月莫炎(Filamentary Kerato conjunctivitis),角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。
技术介绍
角膜为直径约lcm、厚度约lmm的透明、无血管组织，另外，结 膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜，角膜或结膜对视 功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各 种疾病引起的角膜结膜病变因某种原因导致修复延迟，或未进行修复 而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构筑 产生不良影响，甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来，随 着细胞生物学的发展，参与细胞分裂 移动.粘结 伸展 分化等的 因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(非 专利文献l、非专利文献2)。另一方面，非专利文献3中记载了2-苯基-1， 2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(常用名依布硒啉(ebselen),以下称为依布硒啉，，) 具有抗氧化活性，专利文献1记载了依布硒啉作为脑动脉硬化症及慢 性脑循环不全症的治疗剂有效。然而，尚无研究上述化合物对角膜结膜病变等眼疾病的药理作用 的报道。专利文献l:特开2001-261555号乂/^艮非专利文献l:临眼，46, 738- 743 ( 1992) 非专利文献2:眼科手术，5， 719- 727 ( 1992) 非专利文献3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(13)， 7919-7924 (2003)
技术实现思路
研究依布硒啉的新型医药用途是一个非常有趣的课题。本专利技术人等为研究上述化合物的新型医药用途进行了深入研究， 发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验等中，上述化合物 或其盐对角膜病变发挥优良的预防及改善效果，从而完成了本专利技术。 此外，对与依布竭啉相同地具有抗氧化作用的公知化合物也进行了相 同的试验，与上述公知化合物相比，依布竭啉显示相当高的效果，证 明依布硒啉具有优异的有用性。即，本专利技术为含有依布硒啉或其盐作为有效成分的干眼症、浅层 点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、 干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎或结 膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。本专利技术的依布硒啉是下述化学结构式[I]表示的缩合杂环化合物。另外，作为上述化合物的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没 有特殊的限制，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与 乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等。需要 说明的是，上述化合物也可以为溶剂合物的形态。本专利技术中，所谓角膜结膜病变是指由泪液异常、代谢异常、外部 伤害等各种原因导致角膜或结膜受损的状态，例如可以举出千眼症、 浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮 缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜 炎或结膜炎等。另外，本专利技术中所谓干眼症是指泪液减少症、眼干燥 症、缺泪症、舍格伦氏综合征、干性角膜结膜炎、斯-约氏综合征、泪腺功能不全、迈博姆氏腺功能不全、眼睑炎、伴随VDT(可见显示 末端(Visual Display Terminal))作业、手术、药剂、外伤、使用隐形眼镜等出现的角膜结膜病变、或伴有该角膜结膜病变的症状。本专利技术的角膜结膜病变的预防或治疗剂，可以口服给药，也可以 非口服(滴眼、经皮等)给药。作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼 软膏、皮肤软膏、注射剂、片剂、胶嚢剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等。 可以采用常用技术制成制剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添 加剂进行配制氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等緩沖剂； 聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯氢化蓖 麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、 对羟基苯曱酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即 可，优选在4 8的范围内。眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。 另外，片剂、胶嚢剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等口服制剂可以根据需 要使用下述添加剂进行调制乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增 量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮 等粘合剂，羧曱基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙曱 纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。本专利技术还涉及给与患者药理上有效量的2-苯基-1, 2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮或其盐的角膜结膜病变预防或治疗方法。上述化合物的给药量，可以根据症状、年龄、剂型等适当选择， 如果是滴眼剂，可以l日l次 凄t次、4安0.000001 ~ 1 % (w/v)、伊乙选 0.0001 - 0.1 % (w/v)的剂量滴眼给药。另外，如果为口服制剂，通 常可以l日l次或分数次、按O.l ~ 5000mg、优选l ~ 1000mg的剂量口服 给药。如下所述，实施下述药理试验时，依布硒啉对角膜病变模型发挥优良的预防及改善效果，因此可有效用作干眼症、浅层点状角膜病变、 角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜 炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎、结膜炎等角膜结 膜病变的预防或治疗剂。具体实施例方式下面给出药理试验及制剂例的结果，这些例子用于更好地理解本 专利技术，本专利技术的范围并不限定于此。 [药理试-验]1 、使用眼窝外泪腺摘除大鼠的角膜病变的治愈效力试验4吏用雄性SD大鼠，基于Fujihara等人的方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 ( 1 ) : 96- 100 ( 2001 )),制作角膜病变模型。制成角 膜病变模型后，利用宫田等人的方法(眼科临床医报，48 (2)， 183 - 188 ( 1994))的改良方法(新眼科21 ( 1 ) : 87 - 90 ( 2004)),判定角膜病变的改善率。 (实验方法)使用雄性SD大鼠，给予戊巴比妥钠实施全身麻醉，然后，摘除眼 窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。然后，如下所述地给与依布硒啉。另外，作为比4交化合物'如下所述地给与下述式[n ]表示的3 -甲基-i -苯基-2 - p比喳p林-5 -酮(以下，称为依达拉奉(edaravone))、及下述式[I1I]表示的 (3R) - 1, 2- 二硫戊环-3 -戊酸(以下，称为a-硫辛酸(a-Lipoic acid )，，)。已知依达拉奉及a-硫辛酸具有抗氧化作用(J. Radiat. Res., 45, 319-323 ( 2004) ， J.Nutr., 133， 3327-3330 ( 2003 )),如上所述依布竭p林也具有相同作用，/人这一点来看，依布硒啉与依达拉奉及 a -石克辛酸是相同的。<formula>formula see original doc本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种角膜结膜病变的预防或治疗剂，所述角膜结膜病变的预防或治疗剂含有２－苯基－１，２－苯并异硒唑－３（２Ｈ）－酮或其盐作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-5-17 143477/20051、一种角膜结膜病变的预防或治疗剂，所述角膜结膜病变的预防或治疗剂含有2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐作为有效成分。2、 如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，所述角膜结膜病 变为干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃 疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜 结膜炎、角膜炎或结膜炎。3、 如权利要求1所述的预防或治疗剂，其给药方式为滴眼给药 或口服给药。4、 如权利要求1所述的预防或治疗剂，其剂型为滴眼剂、眼软 膏剂、片剂、细粒剂或月交嚢剂。5、 一种角膜结膜病变的预防或治疗方法，所述方法为对患者给 与药理学上有效量的2_苯基-1, 2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮或其盐。6、 如权利要求5所述的预防或治疗方法，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉田笃史，平井慎一郎，中村雅胤，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]