一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂制造技术

一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁、缓释辅料和一定量的缓释调节剂。实体肿瘤包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌。缓释辅料主要为乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸乙酯）、聚（Ｌ－丙交酯－ｃｏ－磷酸丙酯）、中的一种或其组合，在其降解吸收的过程中能将蓓萨罗丁缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗缓释植入剂不仅能够降低蓓萨罗丁的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，属于药物
(二)
技术介绍
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。最新的数 据表明，2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显 示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69%，死亡率增长了29.4%。据世界卫生组 织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。预计 2020年我国每年将有400万人死于癌症因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成 为目前研究的热点。蓓萨罗定(Bexarotene， Targretin，塔革雷汀)能活化控制细胞分裂的视黄醛(维生 素A)受体，主要治疗某些类型的淋巴瘤(lymphoma)，如生长在皮肤上的皮肤T-细胞淋 巴瘤。蓓萨罗丁属类视黄醇，能够选择性地结合并激活视黄醇类X受体亚型(RXRa， RXRf3 ，RXRy) 。 RXRs可与视黄酸受体(RARs)，维生素D受体，甲状腺素受体，PPARs等形成异 二聚体。 一旦被激活，这些受体可作为转录因子调节控制细胞分化和增生的基因的表达。体 外试验证实蓓萨罗丁可抑制某些肿瘤细胞株的生长；动物实验发现也蓓萨罗丁可引起某些肿 瘤消退。口服蓓萨罗丁胶囊后，约2小时达血浆峰浓度，半衰期约为7小时。蓓萨罗丁可与血 浆蛋白高度结合(99%)。蓓萨罗丁对其他肿瘤，特别是其他实体瘤的抑制作用尚不清楚。虽然单独或与其它抗癌 药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了 其临床应用。(三) 专利技术内容基于以上对现有技术的考査，本专利技术对其它肿瘤进行了比较，结果发现蓓萨罗丁对脑肿 瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实 体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现蓓萨罗丁局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、 卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作 用。然而，常规方法难以发挥其抗瘤效果。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较 稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果明 显，其全身毒性明显减轻。本专利技术治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁 、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1) 蓓萨罗丁 0. 1%-60%(2) 缓释辅料 40%-99%(3) 缓释调节剂 0-15% 本专利技术的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯) (p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p (DAPG-E0P))中的一种或其组合。 其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或 30000-50000;其中以5000-15000、 15000-35000、 35000-45000为优选，以15000-35000为最 优选。乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000;其中以5000-15000、 15000-35000、 35000-45000为优选，以 15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90: 10， 80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50或40: 60;其中以80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50为优选，以60: 40和50: 50为最优选。聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP) 与癸二酸(SA)的重量百分比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40;其中 以80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50为优选，以60: 40和50: 50为最优选。聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000，其中以5000-15000、 15000-35000、 35000-45000为优选，以 15000-35000为最优选。在《缓释辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主 编)中对缓释辅料已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937. 5; 91109723.6; 9710703.3; 01803562.0)及美国专利技术专利(专利号5， 651， 986)也列举了某些缓释辅料。包 括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以 上缓释辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本专利技术抗实体肿瘤组 合物可选用的支持物可为上述缓释辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、 胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。为调节药物释放速度或改变本专利技术抗癌缓释植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体 成分或分子量、添加或调节缓释辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限 于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不 限于，钾盐和钠盐等。本专利技术的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它 缓释辅料。添加的缓释辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型 剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态 物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述缓释辅料适用于含或不含添加剂的组合物缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、 病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果 的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为10-2000毫克/患者，以100-800毫克/患 者为理想，以200-500毫克/患者为最理想。本专利技术可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如， 但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要 为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球 形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤 内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小 、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓 度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intraca本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为：（１）蓓萨罗丁０．１％－６０％　（２）缓释辅料４０％－９９％（３）缓释调 节剂０－１５％以上均为重量百分比。

【技术特征摘要】
1.一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1)蓓萨罗丁 0.1％-60％(2)缓释辅料 40％-99％(3)缓释调节剂 0-15％以上均为重量百分比。2.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于缓释辅料选自聚乳 酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交 酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合。3.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于缓释调节剂选自木 糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明 胶及白蛋白中的一种或其组合。4.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%的蓓萨罗丁和和99%的聚乳酸；(B) 5%的蓓萨罗丁和和95%的聚乳酸；(C) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚乳酸；(D) 15%的蓓萨罗丁和85%的聚乳酸；(E) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚乳酸；(F) 5%的蓓萨罗丁和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(G) 10%的蓓萨罗丁和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(H) 20%的蓓萨罗丁和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(I) 30%的蓓萨罗丁和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(J) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚苯丙生；(K) 15%的蓓萨罗丁和85%的聚苯丙生；(L) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0) 30%的蓓萨罗丁和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)； (P) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)； (Q) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)； (R) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)； (S) 30%的蓓萨罗丁和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。5根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%的蓓萨罗丁和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B) 5%的蓓萨罗丁和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D) 15%的蓓萨罗丁和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；(E) 20%的蓓萨罗丁和78%的聚乳酸和2%的氯化钠；(F) 5%...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙娟，马玲君，
申请(专利权)人：济南帅华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]