紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含紫杉醇的脂质微球注射液及其制备方法。本发明专利技术制备了一种不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇脂质微球注射液，把药物紫杉醇９０％－９８％包裹在脂质微球的油相及油水界面膜中，大大降低了紫杉醇临床使用的毒性和刺激性，避免了现有紫杉醇注射液中辅料带来的不良反应。本制剂作为一种抗肿瘤药物的制剂，静脉注射给药，具有低刺激性、低毒性、高效性的特点。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，更具体的说是涉及一种含有紫杉醇的脂质微球注射液 及其制备方法。
技术介绍
紫杉醇是从紫杉(红豆杉)的树皮中提取的一种抗癌药，对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺 癌、头颈部癌、食管癌、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、膀胱癌均有一定疗效。 联合其它常用抗肿瘤药物，疗效可进一步提高。由于紫杉醇具有稳定细胞微管的独特 作用机理，而且治疗效果好、广谱性强、副作用小，被国际上公认为首选的抗癌药物。 但是该药水溶性极差(在水中的溶解度约0.004g丄—1)，目前临床用制剂，如Taxol[美 国Bristol-Myers-Squibb(BMS)公司]、Anzatax(澳大利亚Faulding公司)以及国产的紫 素、泰素等均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(CremphorEL)-无水乙斷F : F=50 : 50)溶 液，稀释至0.3 1.2g丄静脉注射。但是，处方中的CremphorEL会引起体内组织胺释放， 给药后数分钟，造成部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏 反应；此外注射液中的CremphorEL与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的 塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引起毒性；并且该制剂被稀释后放置超过24h，就会析 出颗粒性沉淀，给临床使用带来很大危险。尽管目前临床所使用的紫杉醇制剂的副作 用可以通过预用药等方法加以部分预防，但整个过程非常不便，且需谨慎监测用药过程。鉴于上述特点，为了降低紫杉醇临床不良反应的发生率，使其更好地发挥临床疗 效，研究和开发新剂型，把紫杉醇载到新的药物传递系统——脂质微球中来减少剌激 性、过敏性的出现，增强紫杉醇的抗肿瘤疗效，这将对进一步促进和推广紫杉醇在临 床中的应用具有重要意义。到目前为止，通常的脂肪乳剂是指以脂肪酸甘油酯作为分散相，以卵磷脂为乳化 剂的水包油型(oilin water, o/w)亚微乳剂。由于脂肪乳剂乳滴的组成及粒径与口服 脂肪类食物后在血液内存在的乳糜微粒十分类似，因此通常认为脂肪乳剂的乳滴在人 体内的行为同乳糜微粒亦相似。随着对脂肪乳剂的深入研究，其在制药领域的作用也 越来越被发掘。脂肪乳剂的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物，特别是抗癌 药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体。常采用的方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂 质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此脂质微球(Lipid Microsphere, LM)的 名称也应运而生。 一般认为脂质微球是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散 于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系，平均粒径 在200nm左右。LM的结构示意图见附图。LM具有许多物理化学及生物学上的优点①是脂溶性药物的良好载体。临床不少 药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能做成注射液，而有机溶剂不仅本身有毒性、刺 激性，还可能千扰药物效果。②可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当 一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变 化敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。③可降低药物的刺激性。LM中 药物被包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直至接触，因而降低了药物自身可能 产生的局部及血管剌激性。④LM中的药物在体内由油相中缓慢释放，可避免药物在注 射用时由于初期浓度过高而引起的不良反应。⑤粒径在200nm左右的小微粒能被机体 的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有 靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。紫杉醇本身几乎不溶于水(溶解度仅为0.004mg/mL)，在常见的油中的溶解度也很 小，如在大豆油、玉米油、棉籽油中的溶解度分别为0.18mg/mL， 0.23mg/mL和 0.14mg/mL;在中链(6-12个碳)脂肪酸甘油三酯(MCT)中的溶解度较大，如在三己酸 甘油酯和三辛酸甘油酯中的溶解度分别为9.03mg/mL和1.19mg/mL。所以将紫杉醇做成 脂质微球注射液，需根据载药量的不同选择不同的油性介质，我们参考国外文献结合 试验结果，选择a-生育酚、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)和大豆油的不同比例混合物 作为油相。a-生育酚(维生素E油)是一种透明淡黄色粘稠油状物，是极有效的抗氧剂。维生素 E可以有效预防心血管病、动脉粥样硬化、癌症等疾病。目前对其增强免疫、抗癌作用 的研究越来越明确，维生素E与紫杉醇合用具有预防紫杉醇化疗引起的神经毒性的作 用，而且维生素E可以大剂量使用，毒性很小。有文献报道连续9天静脉给予维生素E 2300mg/i^耐受性良好。维生素E又是一种良好的溶剂，紫杉醇在其中的溶解度可达 200mg/g，所以可以选用适量的维生素E油与其他油合用制备紫杉醇脂质微球注射液，这样制得的制剂比较稳定，药物不易析出。目前，国内关于紫杉醇注射用制剂的专利很多，但剌激性小、毒性小、稳定性好、 成本低、适用于工业化大生产的却几乎没有。以传统脂肪乳剂处方及工艺制备的紫杉 醇亚微乳剂放置两周即会析出紫杉醇沉淀；紫杉醇脂质体成本高，不利于工业化大生 产，至今也没有被广泛应用；各种通过加入有机溶剂来增加紫杉醇溶解度的方法制备 出的紫杉醇注射剂，因毒性、刺激性较大而无法广泛用于临床。我们在前人研究的基 础上找到了一种简便的方法制备出不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇脂质微球注射液，该 制剂无剌激性、毒性小、稳定性好、成本低、适用于工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有紫杉醇制剂存在的缺陷，提供一种供静脉注射的紫杉醇 脂质微球注射液，同时还提供了其制备方法。本专利技术提供的这种紫杉醇脂质微球注射 液消除了紫杉醇现有注射剂由于剂型原因带来的不良反应，该制剂无刺激性、无过敏 性，各项安全性试验结果均符合要求，且各项物理化学性质稳定，能保存一年，制备 工艺易于进行工业化大生产。本专利技术涉及一种含紫杉醇的脂质微球注射液及其制备方法。本专利技术提供的脂质微球注射液由紫杉醇、油性介质、表面活性剂、稳定剂、渗透 压调节剂、金属螯合剂、有机溶剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为紫杉醇 0.001% 10% 油性介质 2% 50% 表面活性剂0.2% 10% 稳定剂 0.0005% 5% 渗透压调节剂0.1% 10% 金属螯合剂 0.001% 2% 有机溶剂 适量 其余为注射用水本专利技术中的油性介质是维生素E油、植物油、动物油中的一种或其混合物；所述的表面活性剂是磷脂，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温Tween)，普朗尼克poloxamer， 油酸钠，油酸，胆酸，去氧胆酸或其混合物；所述稳定剂是胆固醇酰硫酸钠；所述渗 透压调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐EDTA，乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物；所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇。本专利技术的优选方案是所述油性介质中的维生素E油是a-生育酚(ot-tocopherol); 植物油是大豆油，红花油，玉米油，薏苡仁油，鸦胆子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油， 棕榈油，中链脂肪酸甘油三酯(MCT)或其混合物；动物油是鱼油，牛羊脂，猪油，鲸蜡油或其混合物；所述表面活性剂中的磷脂是大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂或其混合物;所述表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于该注射液由紫杉醇、油性介质、表面活性剂、稳定剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、有机溶剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为：紫杉醇０．００１％～１０％油性介质２％～５０％表面活性剂０．２％～１０％稳定剂０．０００５％～５％渗透压调节剂０．１％～１０％金属螯合剂０．００１％～２％有机溶剂适量其余为注射用水。

【技术特征摘要】
1. 一种含紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于该注射液由紫杉醇、油性介质、表面活性剂、稳定剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、有机溶剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为紫杉醇0.001％～10％油性介质 2％～50％表面活性剂0.2％～10％稳定剂0.0005％～5％渗透压调节剂 0.1％～10％金属螯合剂0.001％～2％有机溶剂 适量其余为注射用水2、 权利要求l所述的一种含有紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于所述的油性介质 是维生素E油、植物油、动物油中的一种或其混合物；所述的表面活性剂是磷脂，聚氧 乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温Tween)，普朗尼克poloxamer，油酸钠，油酸，胆酸， 去氧胆酸或其混合物；所述稳定剂是胆固醇酰硫酸钠；所述渗透压调节剂为甘油，山 梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐EDTA，乙 二胺四乙酸钠钙盐或其混合物；所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇。3、 权利要求2所述的一种含有紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于所述油性介质中 的维生素E油是a-生育酚(a-tocopherol);植物油是大豆油，红花油，玉米油，薏苡仁 油，鸦胆子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油，棕榈油，中链脂肪酸甘油三酯(MCT)或 其混合物；动物油是鱼油，牛羊脂，猪油，鲸蜡油或其混合物；所述表面活性剂中的 磷脂是大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂或其混合物；所述表面活性剂中的吐温是吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或其混合物；所述表面活性剂的普朗尼克是普朗 尼克F68。4、 权利要求l、 2或3所述的一种含有紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于注射液 中90%-98%的紫杉醇被包裹在油相或油水界面膜中。5、 权利要求4所述的一种含有紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于该注射液的组成为紫杉醇0.01% 5% 油溶性介质5% 30% 表面活性剂0.5% 8% 渗透压调节剂0.5% 5% 稳定剂0.005% 2.5% 金属螯合剂0.01% 1% 有机溶剂 适量 其余为注射用水。6、 权利要求5所述的一种含有紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于该注射液的组成 为紫杉醇0.05% 0.5% 油溶性介质8% 20% 表面活性剂2% 6% 渗透压调节剂2% 5% 稳定剂0.025% 0.25% 金属螯合剂0.01% 0.5% 有机溶剂 适量 其余为注射用水。7、 权利要求6所述的一种含有紫杉醇的脂质微球注射液，其特征在于该注射液的组成 按重量百分比为紫杉醇0.06%油溶性介质为Ct-生育酚0.1%;大豆油3%;中链脂肪酸甘油三酯12%表面活性剂为大豆卵磷脂3%;吐温-80 0.2%; F68 0.2%;油酸0.03% 渗透压调节剂为甘油2.5% 稳定剂为胆固醇酰硫酸钠0.03% 金属螯合剂为EDTAO.02% 有机溶剂为乙醇约10%其余为注射用水。8、 权利要求l、 2、 3所述的一种紫杉醇脂质微球注射液的制备方法，其特征在于包含以下步骤:(1) 将处方量的渗透压调节剂、稳定剂、金属螯合剂及可以溶于水的表面活性剂与预热至70-80℃的注...

【专利技术属性】
技术研发人员：李时海，毕文生，
申请(专利权)人：李时海，毕文生，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]