公开了制备和纯化四环素类、例如替加环素的方法。还公开了通过这些方法制备的四环素类组合物、例如替加环素组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2005年5月27日提交的美国临时申请60/685,285的权 益，该文献的内容引入本文作为参考。本文公开了制备至少 一种式1化合物或其可药用盐的方法，其中Ri和R2各自独立地选自氢、直链和支链(d-C6)烷基以及环烷基，或 者R!和R2与N—起形成杂环；R为-NR3Rp其中R3和R4各自独立地选 自氢、直链和支链(d-C4)烷基；且ii为l-4。在一项实施方案中，Ri为氢，R2为叔丁基，R为-NR3Rt，其中R3为 甲基且R4为曱基，且n为1，例如替加环素(tigecycline)。替加环素，(9-(叔 丁基-甘氨酰氨基)-米诺环素，TBA-MINO)， (45，4a&5a及，12a5)-9-[2-(叔丁 基氨基)乙酰氨基-4，7-双(二甲基氨基)國l，4，4a，5，5a，6，ll,12a画八氢 -3，10，12,123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，其中Ri为氢，R2为叔 丁基，R3为甲基，R4为甲基，且n为l。替加环素是甘氨酰环素抗生素， 并且是半合成四环素一一米诺环素一一的类似物。替加环素是米诺环素的 9-叔丁基甘氨酰氨基衍生物，如下述结构所示替加环素替加环素是响应于对抗生素出现耐药性的世界性威胁而研发的。替加 环素具有^皮扩展的体外及体内广镨抗菌活性。甘氨酰环素抗生素象四环素 抗生素那样通过抑制细菌中的蛋白质翻译来起作用。替加环素是四环素家族中已知的抗生素，并且是米诺环素的化学类似 物。其可用作对抗耐药性细菌的治疗，并且其在其它抗生素无效的情况下已经显示出有作用。例如，其具有对抗下述的活性耐甲氧苯青霉素金黄 色葡萄球菌(S鄉/j卢cocc"s aMreus)、耐青霉素肺炎链球菌(5^/7tococc"s pwe"附ow/fle)和耐万古霉素肠球菌(e"tewcocc/) (D.J. Beidenbach等人， D/tfg"o幼'c M/cfo6i'o/o^y做d /"/e"/o附Z)/sease 40: 173-177 (2001); H.W. Boucher等人，在C/re附C/refYi/^ 44: 2225-2229 (2000); P.A. Bradford C7i'汰Af/cw6i》A 7VeHv/e汰26: 163-168 (2004); D. Milatovic 等人,J/fft附,c/Y^. C脸附o^e/: 47: 400-404 (2003); R. Patel等人，Z)/flg"仍ric M/m^/o/ogj;朋</ /"/e"/o附Z)/s^ose 38: 177-179 (2000); P.J. Petersen等人,爿/iri附/cro6.C/re附C/f^: 46: 2595-2601 (2002);和P.J. Petersen等人，j/ift附/cw6. C^e附o幼e/: 43: 738-744 (1999)),并且具有对抗携带四环素耐药性的两种主要形式一一外流和核糖体保护一一之一 的生物体的活性(C. Betriu等人，^ge"to C/^附o狄ei: 48: 323-325 (2004); T. Hirata等人，爿/ift附/c/Y^. ^gerafe C^e附W/rc 48: 2179-2184(2004); 和P.J. Petersen等人，^4ge"te CAe/wo^e/: 43: 738-744(1999))。 替加环素可用于治疗多种细菌感染，例如复杂性腹腔内感染(cIAI)、 复杂性皮肤及皮肤结构感染(cSSSI)、社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性 肺炎(HAP)征候，其可由革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体、厌氧菌以及对 甲氧苯青霉素敏感的和对曱氧苯青霉素有耐药性的金黄色葡萄球菌菌林(MSSA和MRSA)引起。此外，替加环素可用于治疗或控制温血动物中由 具有TetM及TetK耐药性决定子的细菌引起的细菌感染。而且，替加环素 可用于治疗骨和关节感染、与导管有关的中性白细胞减少症、产科及妇科 感染或者用于治疗其它耐药性病原体如VRE、 ESBL、肠的、快速生长的 分枝杆菌等。替加环素具有一些缺点，即可能通过差向异构化而降解。差向异构化 通常是四环素类已知的降解途径，虽然降解速率可以随四环素的不同而改 变。比较而言，替加环素的差向异构化可能是快速的，即使例如在稍微酸 性的条件和/或稍微升高的温度下亦如此。有关四环素的文献报道了数种已经被科学家尝试并使得四环素类的差向异构体形成最小化的方法。在一些方法中，当在碱性pH下、在非水溶液中进行时，与四环素类形成钙、镁、 锌或铝金属盐限制了差向异构体的形成(Gordon， P.N， St印hens Jr， C. R.， Noseworthy， M. M., Teare， F.W.，英国专利卯1，107)。在其它方法中 (Tobkes，美国专利4，038，315)，金属复合物的形成在酸性pH下进行，随 后制备药物的稳定固体形式。替加环素仅仅在一个方面在结构上区别于其差向异构体。<formula>formula see original document page 15</formula>式I 式II在替加环素中，4号碳上的N-二甲勤目对于相邻的氢为顺式，如上文 式I中所示，而在差向异构体(即C4-差向异构体)式II中，它们以所示的方 式相互为反式。虽然据信替加环素差向异构体是无毒的，但是在某些条件 下其可能缺乏替加环素的抗菌功效，因此可以是不希望的降解产物。而且， 当大规模合成替加环素时，差向异构化的量可能被放大。减少差向异构体形成的其它方法包括:在加工期间维持pH高于约6.0; 避免与弱酸共轭物如甲酸根、乙酸根、磷酸才艮或硼酸才艮接触；和避免与潮 湿、包括基于水的溶液接触。关于防潮，Noseworthy和Spiegel (美国专利 、0M，:MS)以及Nash和Haeger (美国专利3，219，529)已经提出在非水溶媒中 配制四环素类似物，以提高药物稳定性。然而，在这些公开文献中所包括 的溶媒大都更适合于局部使用胜于胃肠道外使用。四环素差向异构化还已 知是温度依赖性的，因此在低温下生产和储存四环素类也可以降低差向异 构体形成的速率(Yuen， P.H.， Sokoloski， T.D.， /. /%^附.66: 1648-1650， 1977; Pawelczyk， E., Matlak, B， Pol. / 户/t"i7n"a /.户/r"r附.34: 409-421， 1982)。已经将这些方法中的一些尝试用于替加环素，但是显然没有一种成 功地降低差向异构体形成及氧化降解两者并且未引入额外的降解物(degradants)。例如，发现金属#作用通常在碱性pH下对差向异构体形 成或降解几乎没有影响。虽然磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐緩冲液的使用提高了溶液状态的稳定 性，但是它们似乎加速了替加环素在冷冻干燥状态下的降解。但是，即使 没有緩冲液，差向异构化对替加环素而言比对其它四环素类如米诺环素而 言更为严重。除了 CV差向异构体，其它杂质包括氧化副产物。这些副产物中的一 些通过分子的D环(为氨基苯酚)氧化获得。式3化合物(参见下述流本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备至少一种式１化合物或其可药用盐的方法， ＊＊＊ 式１ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地选自氢、直链和支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基以及环烷基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与Ｎ一起形成杂环；Ｒ为－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地选自氢、直链和支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；且ｎ为１－４， 该方法包括在反应介质中使至少一种式４化合物或其盐， ＊＊＊ 式４ 与至少一种氨基酰基化合物反应，所述反应介质选自水性介质以及在没有反应物碱存在时至少一种碱性溶剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L克里什楠，PE孙，JM霍内，AJ图佩尔，JJ麦考利三世，AS皮尔彻，AP米朔德，S戴尼奥特，M贝纳池茨，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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