组合物在制备治疗骨关节炎的药物中的应用制造技术

本发明专利技术披露了用离子通道调节剂治疗骨关节炎的方法和组合物。离子通道调节剂可单独使用或与其它骨关节炎治疗剂结合使用，上述其它骨关节炎治疗剂包括但不限于可注射制剂如粘性补充剂和类固醇。还披露了一种包含一种或多种离子通道调节剂和一种或多种骨关节炎治疗剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及体组织中疼痛和炎症的治疗。尤其是，本专利技术涉及利用离子通道调节剂(ion-channel regulator)来治疗骨关节炎的方 法和组合物。
技术介绍
骨关节炎是一种退行性关节病，其中主要影响软骨和骨。骨关 节炎在老年人中尤其常见，并且通常影响在身体一侧的关节。在骨 关节炎中，软骨会破损和磨损，从而引起关节的疼痛、肿胀、以及 运动丧失。进 一 步的"i羊十青在 (9WeoaW/zr//7、 National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, NIH Publication No. 02-4617, July, 2002中4皮露，^)夸其结合于 此作为参考。类风湿性关节炎是一种系统性疾病，当显示在关节中时，其主 要影响滑膜。与骨关节炎相比，类风湿性关节炎开始于更年轻的年 龄，通常存在于关节的两侧，并且有时导致疾病感、疲劳、以及发 。 进——步的i羊'晴在 i /^w附otozY/ JrZ/zrfZ/s, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, NIH Publication No. 04-4179, May, 2004中4皮露，将其结合于 此作为参考。炎症是一种基本的生物过程，该过程包括细胞反应和化学反应 的动态复合，其响应由物理、化学、或生物制剂所引起的损伤或异 常刺激而发生在受影响的血管和相邻组织中。炎症过程包括1)局部组织反应和产生的形态变化；2)破坏或除去有害物质；以及3) 导致修复和愈合的应答(response )。炎症的所谓"基本体征"是红、 热(或暖热)、胂胀、疼痛以及抑制的或丧失的功能。在某些情况 下可以观察到所有这些体征，但它们中的任何一个并不必须总是存 在。在本文中涉及炎症的疾病称作"炎性疾病"。称作细胞因子的蛋白质在炎症的发作和维持中是重要的因子 (因素)。由滑膜衬细胞(lining cell )、软骨细胞、以及其它类型的 细月包产生的细月包因子可调节包4舌细月包生长的"i午多生物反应，以及由 细胞产生的蛋白质的特性和范围。细月包因子包4舌干护u素(IFNs)、 集落刺激因子(colony stimulating factor, CSFs )、白细月包介素(ILs )、 以及肝瘤坏死因子(TNFs)。已知，炎性细胞因子(IL-1、 IL-8、 TNF)的存在可诱发一系列复杂的细胞和分子事件，包括粘附分子 的表达、次级炎性介质(前列腺素、白三烯(白细胞三烯， leukotrienes ))的产生、以及生长因子的产生。关节炎是一种炎性疾病，其特征在于关节的炎症，该术语包括 滑膜组织和滑膜。存在许多形式的关节炎，包括但不限于骨关节炎 (增殖性关节炎或变性关节炎)、类风湿性关节炎、由感染(结核 病、莱姆病、风湿热等)引起的关节炎、化脓性关节炎、幼年性关 节炎(juvenile arthritis )、以及痛风性关节炎。在关节炎和其它炎性 状态中发现4是高组织水平的IL-1 、 IL-8 、以及TNF 。在骨关节炎中，覆盖形成关节的骨末端的软骨会由于各种酶的 作用而緩慢降解(退化)，尤其是基质金属蛋白酶(MMPs),其由 滑膜衬细月包应答各种i"足炎细月包因子(proinflammatory cytokine )(尤 其是IL-1和TNF)的刺激而分泌进入关节的滑液。MMP对软骨的破坏会维持炎性反应并导致与骨关节炎有关的关节疼痛。进一 步的详情在"Biochemistry and Metabolism of Articular Cartilage in Osteoarthritis", H丄 Mankin and K.D. Brant， in Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management, 2nd Ed" R.W. Moskowitz: D.S Howell, V.M. Goldberg, and H丄Mankin, W.B. Saunders Co., Philadelphia (1992)中4皮露，将其结合于此作为参考。离子通道是位于细胞(包括滑膜细胞和软骨细胞)的膜中的糖 蛋白结构，其允许离子，尤其是单价和二价阳离子和阴离子通过膜。 离子通道包括但不限于4丐离子通道、钠离子通道、钾离子通道、氯 离子(氯化物，chloride)通道、阳离子通道、阴离子通道、连接子 通道以及非选才奪性离子通道。离子通道调节剂是一组已知的制剂，通常具有化学特性，其改 变某些离子进入或流出细胞和细胞器，其取决于是否特定离子的细 胞内浓度或细胞外浓度更大，以及取决于在细胞内外之间存在的电 势差。浓度差和电势差的结合效应称作电化学梯度。当离子通道的 闸门(gate)打开时，离子将沿着它们的电化学梯度向下流动，除 非它们被阻止这样做，例如，借助于化学离子通道调节剂。引起离 子流动(其会以其它方式发生)减少的离子通道调节剂称作"离子 通道封阻剂(阻断剂，blocker)"。引起离子流动(其会以其它方 式发生)增加的离子通道调节剂称作"离子通道激活剂(活化剂)"。离子通道调节剂通常用于治疗各种病症，包括心脏疾病如心房 纤颤、室上性心动过速、肥厚型心月几病和高血压，以及偏头痛，月卤 损伤的预防，以及其它病症。在本领域某些离子通道调节剂和相关 化合物已被描述为可用于治疗炎性疾病。例如，Thorpe等人(美国 专矛J第6,416,758号)4皮露了 ^t体举厄合4勿i式剂盒(antibody conjugate kit),用于选l奪性地抑制VEGF，其4又结合于两种VEGF受体之一 (VEGFR2 )。这些抗体抑制血管形成(血管发生)并诱导肺瘤消退，并且可以用于治疗其中血管形成是一种因素的所有疾病(包括关节炎)。Thorpe等人提及CAI, —种血管形成抑制剂，其可以作为钙 通道调节剂，该调节剂可防止肌动蛋白重组、内皮细胞迁移以及在 胶原IV上的铺展。Stamler等人(美国专利第6,359,182号)披露了衍生自各种药 物的C亚硝基化合物，包括已知的钙通道调节剂(维拉帕米(异搏 定)、地尔硫革(diltiazem)等)。这些衍生物提供舒张和血小板抑制 效应，并且由于它们的NO供体功能，据-说可用于治疗关节炎。Schonharting等人(美国专利第6,337,325号)提供了组合制剂， 其包括具有磷酸二酯酶抑制作用的化合物，以及降低生物上有效的 细胞内Ca"含量的化合物(例如，维拉帕米)。它们的制剂可用来 治疗类风湿性关节炎。Medford等人(美国专利第5,811,449号)4皮露了一种方法，用 于治疗动脉粥样硬化和其它心血管和炎性疾病，其是由VCAM1("血管细力包粘附分子1")所介导。疾病的清单包括类风湿性关节 炎和骨关节炎。供本方法使用的二硫代羧酸酯(dithiocarboxylate ) 和其它〗匕合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗骨关节炎的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种离子通道调节剂注射到患有骨关节炎的关节的闭腔中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫D华德尔，
申请(专利权)人：卡罗赛恩制药公司，
类型：发明
国别省市：US[]