噻托铵盐在治疗严重持续性哮喘中的用途制造技术

本发明专利技术涉及噻托铵盐在制备用于治疗罹患严重持续性哮喘患者的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻托铵盐在治疗严重持续性哮喘中的用途的制作方法噻托铵盐在治疗严重持续性译喘中的用途本专利技术涉及噻托铵盐(TIOTROPIUM)在制备用于治疗罹患严重持续性 哮喘(severe persistent asthma)的患者的药物中的用途。专利技术背景哮喘为全球最普遍的慢性疾病之一。其为气道的慢性炎性病症。哮喘 引起喘息、胸口紧迫、气促及咳嗽的重复发作。哮喘发作(或恶化)为间歇性 的，但气道炎症长期出现。已知哮喘以不同严重程度发生。哮喘严重程度 可为间歇性的，或其可为持续轻度、中度或严重。严重程度在个体之间不 同，其并不必与症状的频率或持续性相关，且可随时间而在个体中变化。 基于严重程度来确定治疗决策，且反之亦然，严重程度分类等级是基于药 物疗法。根据GINA(全球哮喘创议(Global initiative for asthma))的全球接受准 则，可将哮喘严重程度分为所谓的GINA等级1至4。哮喘的严重程度决定 所需的治疗(关于A匕,；青参看GINA-Pocket guide for asthma management and prevention-2004年更新)。对于许多患者而言，必须每天进行药物治疗以控 制症状，改良肺功能及预防发作。任选地还需要药物治疗来减轻急性症状， 例如喘息、胸口紧迫及咳^:。GINA等级1嗜喘还称作间歇性哮喘。症状每周通常发生少于一次。 GINA等级1哮喘通常不需要每日药物治疗。在轻度持续性哮喘(GINA等级2)中，所推荐的药物治疗为用低剂量吸 入性皮质类固醇进行的治疗。对于中度持续性啤喘(GINA等级3)而言，推 荐给药低至中等剂量的皮质类固醇以及长效吸入性(3-2激动剂。最后，严重持续性哞喘(GINA等级4)通常经高剂量吸入性皮质类固醇 以及长效吸入性|3-2激动剂任选以及(若需要)以下物质中之一或多者进行治 疗持续释放茶碱、白三烯改性剂、长效口服p-2激动剂及口服皮质类固醇。本专利技术目的在于提供罹患严重持续性哞喘的患者的替代性治疗。本发 明的另 一 目的在于提供适用于治疗患者的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术涉及噻托铵盐]_在制备用于治疗罹患严重持续性哮喘患者的药 物中的用途。噻托溴铵化合物根据欧洲专利申请EP418716A1为已知的，并具有以 下的化学结构其中I代表溴。在本专利技术的范畴内，术语噻托铵应视为游离阳离子i:。可用于本专利技术范畴内的噻托铵盐L意谓除噻托铵ll之外，还含有带有 单一负电荷的阴离子I作为反离子的的化合物，其中I优选地选自氯离子、 溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸 根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及对 甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、曱磺酸根或对曱苯磺 酸根为优选的反离子。在所有盐中，氯、溴、碘及曱磺酸盐为尤其优选的。 根据本专利技术噻托溴铵相当重要，优选为公开于WO 02/30928中的结晶噻托 溴铵单水合物的形式。在另一优选的实施方案中，在本专利技术的范畴内使用 公开于WO 03/000265或WO 05/042527中的无水p塞托溴铵。在两个无水形 式中，尤其关注公开于WO 05/042527中的。在本专利技术的范畴内，术语严重持续性哮喘应理解为具有严重程度GINA 等级4的哮喘。严重程度GINA等级4的哞喘(asthma in the severity GINA step 4)的特征在于患者的连续症状、频繁恶化、频繁夜间症状、受限的身体活动， 尽管有控制药物(例如，吸入性皮质类固醇及长效P-2-激动剂)或PEF及 PEV,-值《60。/。，其中PEF可变性〉30。/。。 #>据GINA准则，仅存在严重程度 的特征之一 的即足以将患者归于该类中。可用本领域中已知的峰值流量计来量测PEF(最高呼气流速)值。将本领域中已知的肺活量计用于量测所谓的1秒钟内强迫呼气体积(FEV，)。本领域 中4艮好建立的用于确定PEF及FEV!的方法。本专利技术还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患严重程度GINA等级4 的哮喘的患者的药物中的用途。本专利技术还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗 罹患持续性症状的患者的哮喘的药物中的用途。本专利技术还涉及噻托铵盐i 在制备用于治疗罹患频繁恶化的患者的哮喘的药物中的用途。本专利技术还涉 及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患频繁夜间症状的患者的哮喘的药物中的 用途。本专利技术还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患受限的身体活动的患 者的哮喘的药物中的用途。本专利技术还涉及噻托铵盐^在制备用于治疗PEF-值< 60%的患者的哮喘的药物中的用途。本专利技术还涉及噻托铵盐1_在制备用 于治疗PEV,-值《60。/。的患者的孝喘的药物中的用途。本专利技术还涉及噻托铵 盐]_在制备用于治疗PEF可变性>30°/。的患者的嗜喘的药物中的用途。此外，本专利技术涉及用于治疗罹患严重持续性哮喘的患者的方法，该方 法包含给药治疗有效量的噻托铵盐i。本专利技术还涉及用于治疗罹患严重程度 GINA等级4的哞喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的遂托铵盐 j_。本专利技术还涉及用于治疗罹患具有持续性症状的哮喘的患者的方法，该方 法包含给药治疗有效量的噻托铵盐！_。本专利技术还涉及用于治疗罹患具有频繁恶化的哮喘的患者的方法，该方 法包含给药治疗有效量的噻托铵盐i。本专利技术还涉及用于治疗罹患具有频繁 夜间症状的哮喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐j[。 本专利技术还涉及用于治疗具有受限的身体活动的患者的哮喘的方法，该方法 包含给药治疗有效量的噻托铵盐]_。本专利技术还涉及用于治疗PEF-值《60。/。 的患者的哮喘的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐JL。本专利技术还 涉及用于治疗FEVr值《60。/。的患者的哮喘的方法，该方法包含给药治疗有 效量的p塞托铵盐1。本专利技术还涉及用于治疗PEF可变性>30%的患者的哮喘 的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐i。术语治疗有效量应意谓可消除研究人员或临床医师所探寻的组织、 系统、动物或人类的生物或医学反应的药物或治疗剂的量。对于严重及持续性哞喘而言，推荐用皮质类固醇进行的药物治疗。然 而，尽管用吸入性皮质类固醇进行治疗，但罹患严重持续性哮喘的患者通常的确显示持续性症状。因此，在本专利技术的另一实施方案中，本专利技术涉及蓬托铵盐1_在制备用 于治疗尽管用吸入性皮质类固醇治疗但仍然显示持续性症状的患者的严重 持续性哮喘的药物中的用途。对于严重及持续性哞喘而言，还推荐用(3-2-激动剂、尤其吸入性长效卩-2-激动剂进行的药物治疗。然而，尽管用吸入性P-2-激动剂进行治疗，但罹患严重持续性译喘的患者通常的确显示持续性症状。因此，在本专利技术的另 一实施方案中，本专利技术涉及噻托铵盐L在制备用于治疗尽管用吸入性卩-2-激动剂治疗但仍然显示持续性症状的患者的严重持续性哮喘的药物中的用途。对于严重及持续性译喘而言，推荐经皮质类固醇以及长效(3-2-激动剂 进行的药物治疗为主要控制疗法。然而，尽管用吸入性皮质类固醇以及长 效f3-2-激动剂进行治疗，但罹患严重持续性哞喘的患者通常的确显示持续性 哮喘症状。因此，在本专利技术的另一实施方案中，本专利技术涉及p塞托铵盐^在制备用 于治疗尽管接受吸入性皮质类固醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的噻托铵盐１，任选地为其水合物及／或溶剂合物的形式在制备用于治疗严重持续性哮喘的药物中的用途，＊＊＊１其中Ｘ↑［－］表示带有单一负电荷的阴离子，优选地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸 根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-8-6 05107266.81.下式的噻托铵盐1，任选地为其水合物及/或溶剂合物的形式在制备用于治疗严重持续性哮喘的药物中的用途，其中X-表示带有单一负电荷的阴离子，优选地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子。2. 如权利要求1所述的用途，其用于治疗罹患严重程度GINA等级4 的哮喘的患者。3. 如权利要求1或2所述的用途，其在制备用于治疗患者的严重持续 性哮喘的药物，其中患者尽管已用吸入性皮质类固醇进行治疗但仍显示持 续性症状。4. 如权利要求1或2所述的用途，其在制备用于治疗患者的严重持续 性哮喘的药物，其中患者尽管已用吸入性(3-2-激动剂进行治疗但仍显示持续 性症状。5. 如权利要求1或2所述的用途，其在制备用于治疗患者的严重持...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔恩格尔，斯蒂芬海因里赫斯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]