本发明专利技术提供了安全、有效的首过抑制性化合物。本发明专利技术还提供了含该化合物的制剂及其制备方法和抑制首过效应的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗首过效应的化合物、组合物以及它们使用、制备、合成和配制的方法。优选，本专利技术的化合物和组合物被提供作为饮食补剂或保健食品或其它一些类型的食品，或者作为药物或者药用或药物制剂，或者以其它一些物理形式。除了它们所具有的任何其它功能外，本专利技术的化合物和组合物还可起口服给药药物的首过效应抑制剂作用。本专利技术的受益者是需要受首过效应影响的药物等的动物、优选哺乳动物、特别是人。
技术介绍
口服给药药物的“首过效应”是指药物从最初摄取到在血液流中循环的药物转变期间药物降解的过程。通常说到“生物可利用性”，由于药物在摄取之后于患者体内发生降解，给需要口服给药的患者施用最终必须量5倍或者更大量的药物并不罕见。例如，抗组胺药特非那定的情况便可以反映首过效应的影响，其中通过口服用的药片的99.5％很快转变成代谢物；因此，特非那定的生物利用度为大约0.5％(D.Garteiz等，Arzneim-Forsch.，1982；321185-1190)。另一个实例是，给器官移植患者施用的环孢菌素A，具有大约30％的平均口服生物利用度，并且在患者之间其生物利用度大约为8-92％。由于每个个体间的环孢菌素生物利用度差异很大，因而治疗初期必需要时常监测血液浓度。作为一般作用机理的特定异种生物代谢的抑制、以及特别是用化学试剂抑制首过效应为本领域所公知并且使用过一段时间。其实例包括用乙醇治疗甲醇(木醇)中毒和用酮康唑抑制环孢菌素的首先效应。例如参见First，R.M.et al.，The Lancer，1198，189.11.18(引入作为参考)。虽然对首过效应起作用的试剂、酶型、生物方法等没有被完全识别，但研究集中在能够抑制细胞色素P450系统的试剂。P450系统的抑制是体外测定体内生物利用度增强的模型。例如参见US专利5,478,723和5,567,592(均引入作为参考)关于450系统的较完整描述。正如Keogh等(N.Eng.J.Med.，Vol.333，No.10，p.628，1995)和S.Butman等(J.Heart Lung Transpl.，Vol.10，No.3，p.351，1991)的报道，当环孢菌素与酮康唑共同施用时心脏移植患者所需要的环孢菌素剂量可以减少大约85％。从经济方面讲，两篇文献估计了节约的成本等于大约每年每位患者$5,000。其他受首过效应影响并且其生物利用性可通常通过给人的抑制剂来增加的药物包括咪达唑仑(K.Olakkola等，Clin.Pharmacol.Ther.，1993，53298-305)、特非那定(Seldane)(P.Honig等，JAMA，Vol.269，No.12，1513)和三唑仑(Varhe，A.等，Clin.Pharmocol.Ther.，1994，56601-7)。除酮康唑，药物氟康唑、瑞惜洛韦(ritonavir)、依他康唑、咪康唑、红霉素和醋竹桃霉素，除了它们具有的任何药理学效应外，还被识别为是首过效应的抑制剂。但这些化合物是抗病素、抗微生物或抗真菌剂。由于目前日益认识到过度使用这些试剂可以导致耐微生物菌株，因为大部分有效的抑制剂是抗微生物的，并且因为移植和HIV感染的患者具有受损免疫系统，所以使用这些首过效应抑制剂具有明显的缺陷，例如使用酮康唑的情况，因此，将这些抑制剂与易受首过效应影响的药物有意图的共同施用并没有得到广泛应用。事实上，在免疫受损患者中抗真菌药物抗性的出现早已为人所知(T.J.Walsh“免疫受损患者中抗真菌药物抗性的出现”专题讨论，National Institutes of Health，1996.2.7；Geogopapadakou，N.H.等，Antimicrobial Agent and Chemotherapy，1996.2，p.279-291)。基于天然分离原料的饮食补剂、药品、化合物、提取物等正越来越得到研究和可被消费者利用。由于获得对这些原料的专利保护变为常规，这种趋势很盛(例如参见US专利4,708,948；5,409,938；5,314,899；5,591,770和5,654,432，所有均引入作为参考)。令人并不意外，现在这种趋势发展到首过效应剂。在1991年，Baily等报道了(Bailey，D.G.等，The Lancet，Vol.337，1991.2.2，p.268，引入作为参考)葡萄柚汁增加非洛地平的生物利用性，并且指出细胞色素P450酶被生物黄酮素抑制解释了他们的发现。这种将生物黄铜素识别为葡萄柚汁中的活性成分受到了R.Chayen等的怀疑(The Lancet，Vol.337，1991.4.6，p.854)，他认为倍半萜类化合物是葡萄柚汁中起抑制首过效应作用的活性成分，而非类黄酮。虽然bailey和Edar获得了涉及通过共同施用类黄酮如柚苷来增加药物生物利用性方法的专利权(US专利5,229,116，引入作为参考)，但他们自己的工作也公然出现了他们早期识别类黄酮为活性成分的正确性的问题。例如蚕茧Bailey等的Clin，Pharmacokinet，26(2)91-98，1994，特别是其第95和96页。也可参见Edwards.D.J.等的Life Sciences，Vol，59，No.13，pp.1025-1030，1996。葡萄柚汁作为首过效应有效抑制剂的报道结果导致了很多关于葡萄柚汁对例如硝苯地平、尼群地平、尼索地平、环孢菌素A、咪达唑仑、三唑仑、香豆素和咖啡因的首过效应抑制的研究文章。随着这些结果更为公知，所谓“葡萄柚汁作用”成为报纸文章、时事通讯、公众医学课文的主题。例如参见“The Medical Letter”，Vol，37(issue 955)1995.8.18，ThePeoples Pharmacy，第4章(St.Martin’s Press)1996，p41；1991.2.19纽约时报关于费乐地平和葡萄柚汁的文章(C版，第3页1栏)以及华盛顿邮报的最新文章(A版，p11，8/30/96)。回顾关于证明葡萄柚汁作用的研究出版物，还看出葡萄柚汁作用的程度变化很大，并且本专利技术者怀疑这种变化可追溯于葡萄柚汁的来源。事实上，市售柑橘类汁的生产中包含了增加最终产品组成可变性的复杂系列因素。这些因素包括压榨技术、浓缩技术、汁的来源、采摘时水果的成熟度、来源和成熟度不同水果的混合、果汁和下脚料的混合等。由于葡萄柚汁中抑制首过效应的活性成分是未知的或者是错误识别的，科学家和消费者不可能选择葡萄柚汁制品并且依赖其效用来抑制首过效应。此外，具体的葡萄柚汁及通常的柑橘类产品中已知含有光毒性呋喃并香豆素衍生物，包括补骨脂素、氧化补骨脂素和佛手内酯。当这些化合物对控制、临床治疗所选择的皮肤疾病(包括白癜风、牛皮癣和蕈样真菌病)有效时，它们还已知是毒性的，具体说是光毒性的。从人的研究中清楚描述出呋喃并香豆素光毒性的结构-活性关系(例如L.Musajo等，HerbaHungarica，1971，Tom.10，No.2-3，pp；79-94)，并且这些研究表明光敏感活性可通过环羟基化或通过加长醚取代基的长度来消除。仔细评价文献看出给人以大剂量的补骨脂素和某些低碳数醚取代的呋喃并香豆素确实可抑制细胞色素P4本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种首过有效的得自柑橘类的物质，通过以下方法制备：用至少一种Ｃ２－Ｃ４醇、水、和可选择的碱的混合物提取得自柑橘类的物质，经过所述提取之后，所述首过有效的得自柑橘类的物质保持抗首过活性，而且其中光毒性呋喃并香豆素的量减少。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JW哈里斯，
申请(专利权)人：生物利用率系统有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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