一种含青霉素类抗生素的缓释剂及其应用制造技术

一种含青霉素类抗生素的缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，缓释微球含缓释辅料和青霉素类抗生素，溶媒为含羧甲基纤维素钠等助悬剂的特殊溶媒，黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时）；缓释辅料选自ＥＶＡｃ、聚苯丙生、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、癸二酸共聚物、蛋白胶、明胶等；缓释微球也可制成缓释植入剂。缓释植入剂和缓释注射剂在菌灶局部放置或注射能将药物在局部病灶缓慢释放５到３０天以上，在有效获得和维持局部灶有效药物浓度的同时明显降低其全身毒性。对葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、肠杆菌属、结核杆菌、淋球菌或脑膜炎球菌等引起的感染，特别是局部病灶如慢性骨髓炎、重症褥疮、顽固性皮肤溃疡、糖尿病足、股骨头坏死和各种脓肿等具有显著独特的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含青霉素类抗生素的缓释剂及其应用，属于药物
具体而言， 本专利技术提供一种含青霉素类抗生素的缓释注射剂和缓释植入剂。该缓释剂局部应用为主，可 于细菌感染局部获得并维持有效药物浓度。(二)
技术介绍
随着青霉素的问世，细菌感染成了一种可治疗的疾病。然而由于治疗不规范，治疗时间 较长，不少病人可能就忘了及时定量用药，因而常造成耐药性的产生。不少本该治愈的细菌 感染反复发作成为慢性病灶。而耐药性病人或反复发作的慢性病灶的治疗一方面将使治疗时 间的拖长，另一方面就是导致多种强效青霉素类抗生素和其它抗生素的开发应用或联合应用 ，其结果是费用昂贵、新的耐药菌株不断被培植、有效剂量不断提高，从而形成恶性循环。 因此，研究开发新的有效的治疗耐药菌株和慢性顽固性感染的制剂或方法已经成为急切解决 的世界性课题。目前，有不少新的抗菌药物已经显示出较好的疗效，然而对很多慢性病灶，特别是局部 病灶而言，常规疗法给药很难获得有效杀菌浓度。加大剂量或长期服用药物又会有很多副作 用。(三)
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含青霉素类抗生素的缓释注射剂及其应用，具体 而言，是一种缓释注射剂和缓释植入剂。抗生素，包括青霉素类抗生素主要为口服制剂，不能于病灶部位获得有效药物浓度。即 使一般的注射剂也不够理想。由于药量不足、单一用药、不规律服药等因素，不但不能达到 有效的血液浓度，不足以彻底杀灭细菌，而且诱使耐药菌存活下来或促使细菌变异。单靠增 加剂量又会受到全身毒性反应的限制。本专利技术发现，将青霉素类抗生素药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)局部 放置或注射不仅能够极大地提高局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的浓度、降低药物 对正常组织的毒性，还能够极大方便药物应用、减少疗程、縮短治疗时间、减少药物的并发 症、降低病人的费用、减少单一药物用量、增强治疗效果、减少药物耐受。对耐药细菌特别 是合并细菌感染局部病灶或慢性感染具有显著独特的治疗效果，有效的克服了全身用药的局限性。以慢性脓肿为例，由于其周围炎性反应的屏障作用，经常规途径(口服或肌肉注射或点 滴)应用的抗菌药物很难渗透至病灶内。脓内的药物浓度很低，起不到杀菌或抑菌作用，反 而引起耐药菌产生。在超声波和/或CT等影像学技术帮助下经皮肤穿刺放置或注射缓释药物 不仅可将药物较准确地注入病灶内，还可通过缓释机制将药物局限于灶内数天到数十天，从 而直接有效杀灭灶内的细菌；此外，由于释放出的药物对灶周的侵蚀作用，可促使病灶的坏 死物脱落排出；局部操作时也可借助于穿刺针或相应器具(如但不限于支气管镜、膀胱镜、 腹腔镜、关节腔镜等)将局部灶清除。不仅如此，局部反复多次穿刺还可削弱灶壁的屏障作 用。如此不仅有利于血液中的药物进入病灶，还有利于肉芽组织的增生以及局部灶的净化。 同样的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部脓肿、腹腔脓肿、关节炎、胸腔脓肿等。另外，现有的青霉素类抗生素种类繁多，并非所有的青霉素类抗生素均可制成缓释制剂 ，不同的青霉素类抗生素在作成缓释制剂时必须选择合适的缓释辅料。因此，本专利技术基于以 上意外发现，并通过后续大量的研究从数百种抗菌药物中成功筛选出能够适用于缓释的有效 抗菌成分，从数百种缓释辅料中成功筛选出能够适用于青霉素类抗生素缓释的缓释成分。最 终机体内外释放测定而筛选出有效的组合。从而构成本专利技术的主要内容。本专利技术药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该缓 释注射剂由以下成分组成(a) 缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成 抗菌有效成分 1-70%缓释辅料 30-99% 助悬剂 0. 0-30%以上为重量百分比 禾口(b) 溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。 其中，缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0. 1 0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸 /乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物 (PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH) 、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇 酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白 、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二 醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、 土温40和土温80之一或其组合。本专利技术可用的青霉素类青霉素类抗生素选自青霉素(Penicillin)、青霉素V、羧噻 吩青霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯青霉素类抗生素、青霉烯青霉素类抗生 素、硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、 海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、阿扑西林、氨氯青霉素钠、 叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉烷酸、伐罗青霉素钠(faropenem sodium)、苯唑 西林钠、1， 3， 4一噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、苯唑青 霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林钠、海巴青霉素V、海 他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林钠、美坦西林、 莫西林(氮脒青霉素，Mecillinam， Amdinocillin， COACTIN)、萘夫西林钠、青霉素钠( 钾)、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素、氨苄青霉素三水合物、羟氨苄青霉素、羟氨 苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐酸仑氨苄西林、伊米配能、依匹 西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素、先锋唑啉、舒巴坦钠。本专利技术可用的抗菌素还选自上述药物的盐或酯，如，但不限于，盐酸、硫酸、醋酸、 乳酸、酒石酸、苹果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝 酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、氮碘酸、链烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯盐等。盐趋向于更易 溶于相应的游离碱形式的含水溶剂或其它质子溶剂中。无毒性药用碱加成盐包括诸如钠、钾 、钙、胺等碱的盐。本领域熟练技术人员都知道许多无毒性的药学上可接受的加成盐。本专利技术药物缓释剂的有效成分为上述任意一种或一种以上的药物的组合。上述抗菌药物在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为1%-70%，以2%-50%为佳， 5%-40%为最佳。抗菌药物及在缓释剂中所占的重量百分比优选为(1) 2-50%的青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉 烯青霉素类抗生素、青霉烯青霉素类抗生素、硫霉素、磺苄西林、磺苄西林钠、呋布西林、 替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林、海他西林钾；(2) 2-50%的阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、阿扑西林、氨氯青霉素 钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含青霉素类抗生素的缓释注射剂及其应用，其特征在于该缓释注射剂由以下成分组成：（Ａ）缓释微球，包括：青霉素类抗生素缓释辅料和（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，所述的缓释注射剂为下列组合：青霉素抗生素为２０％匹美西林与１０％氟氯西林，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为２０∶８０的聚苯丙生，溶媒为含１．５％羧甲基纤维素钠和０．５％吐温８０的生理盐水；以上均为重量百分比。

【技术特征摘要】
1.一种含青霉素类抗生素的缓释注射剂及其应用，其特征在于该缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括青霉素类抗生素缓释辅料和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，所述的缓释注射剂为下列组合青霉素抗生素为20％匹美西林与10％氟氯西林，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80的聚苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，贺润平，栾永祖，
申请(专利权)人：山东蓝金生物工程有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[]