通过本发明专利技术，可提供一种用于预防和／或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病的医药，其含有全反式视黄酸或４－［（５，６，７，８－四氢－５，５，８，８－四甲基－２－萘基）氨基甲酰基］安息香酸等类维生素Ａ作为有效成分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于预防或治疗眼病的医药。具体而言，涉及一种含有RARoc激动剂等类维生素A为有效成分，可有效用于预防和/或 治疗由糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性症等由血管通透性尤 进引起的眼病的医药。
技术介绍
近年来，在日本的糖尿病患者据净艮道为600万人以上，并且患者人 数正在增加。作为糖尿病的三大并发症之一的糖尿病性视网膜症是后天 性失明的第一病因，据报道每年约有4000人因此而失明，不仅是内科、 眼科的问题，也成为了很大的社会问题。糖尿病性视网膜症指视网膜发 生毛细血管通透性亢进、毛细血管闭塞、血管新生并向病态发展，最终 导致失明的 一种视网膜血管病变。糖尿病性视网膜症从糖尿病发病开始 緩慢发展，经过糖尿病发病10年至20年以后开始发作。另外，在欧美由于年龄相关性黄斑变性(AMD)引起失明的比例占 失明总数的第一位。该疾病的患者数近年来在日本国内也急剧的增加， 成为了一大社会问题。AMD指由老年人的眼部黄斑引起的疾病，由视 网膜色素上皮细胞、布鲁赫膜、脉络膜血管的年龄相关变化为基础而发 病。AMD两眼同时发病并不罕见，另外，尤其是渗出型AMD很容易导 致失明，且任何治疗都对其无效，成为了临床方面很大的问题。AMD 的主要病态特征为由黄斑引起的脉络膜新生血管。但是，由于黄斑发生 病变的特殊性，其病症多不适用于采用现有的激光凝固等治疗方法，尚 无有效的治疗方法。以上述为主要失明原因的眼部疾病的病态特征中，#见网膜及脉络膜 上的病态血管新生有很大程度的参与，而发生视网膜毛细血管的通透性 尤进被认为是其最开始的初期变化。如果能预防该血管通透性亢进，即 可推测能预防及/治疗糖尿病性^L网膜症或年龄相关性黄斑变性等病 态的发展。但是，多细胞生物的上皮细胞具有特殊的细胞间连接结构，构成了具有独立的内部环境的封闭腔。例如，心血管系统为血管内皮细胞包围 构成的封闭腔，在消化道中粘膜上皮细胞隔绝身体内外。与此同时，由 上皮细胞形成对身体内部环境和外部环境进行隔绝的屏障。上述屏障被称为血液组织屏障(Blood - tissue barrier ( BTB )),具有将中枢神经、 视网膜、精巢等特定器官与血液隔离开的作用。上述生物体屏障的自身 由封闭细胞与细l包间隙(paracellularpathway)的紧密连接构成。由于紧密连接作为生物体的屏障，对维持个体的稳定性起到了重要 的作用，紧密连接的功能障碍与浮肿、黄痘、腹泻等疾病病态有着^f艮深 的关联(参照例如非专利文献1 3)。但是，现在并不十分清楚紧密连 接的功能的调节机制，使用人体组织进行分析的报告更少。因此紧密连的控制有着直接的重要性。'a ' P 、 '、、'、、'多数以糖尿病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性为代表的眼部疾 病，在病症初期开始多出现血液-现网膜屏障(blood retinal barrier( BRB )) 的紧密连接功能降低，血管通透性上升。视网膜血液循环中有视网膜循 环和脉络膜循环，分别都存在着屏障，其本质为血管内皮细胞的紧密连 接。通过视网膜循环和脉络膜循环两者形成了 BRB,维持视网膜的稳定 性。在视网膜循环中，毛细血管内皮细胞形成了内侧血脑屏障(inner BRB(i-BRB))。尤其是i-BRB对维持视网膜内的稳定性起到了非常重要 的作用，其破损将引起以视网膜浮肿为代表的各种眼部病变，导致糖尿 病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性患者的视力降低或失明。糖尿病中，伴随高血糖引起细胞因子表达异常、代谢异常、血流动 态异常等互相关联和影响，引发了各种各样功能异常，而最终引起毛细 血管的通透性亢进的原因为在视网膜上产生的血管内皮增殖因子(vascular endothelial growth factor ( VEGF ) ) 。 VEGF也称为血管通透 性因子(vascular permeability factor ( VPF))，不仅能促进血管新生， 也是强力的血管通透性促进因子。i-BRB为在毛细血管间通过连续存在 的紧密连接使毛细血管内皮细胞形成致密的细胞片层，具有神经胶质细 胞包围在其外侧的特征性组织学结构(图1)。因此，该生物体单元内， 可以想象由神经月交质细胞和血管内皮细胞构成的两者功能性的关联性 的存在。实际上，众所周知VEGF的表达由高血糖、糖代谢异常、细胞 因子表达异常、贫血或低氧诱发，而视网膜中的VEGF产生细胞主要为视网膜神经胶质细胞。另外，在发生临床上明确的视网膜血管的内腔闭塞之前，将出现VEGF表达上升及由其引起的血管通透性亢进。因此，如果可以对神经 胶质细胞的形状性质进行修饰，保存其正常的功能，即可针对作为糖尿 病性视网膜症或年龄相关性黄斑变性的初期变化的由血管内皮细胞的 屏障功能降低引起的血管通透性亢进，确立使紧密连接功能恢复到正常状态的治疗方法，并可针对上述疾病提供有效的治疗方法。至此，本专利技术人着眼于糖尿病性-魄网膜症等眼部疾病的血管通透性 亢进的现象，为了探明血管内皮细胞的紧密连接的功能调节，使用形成 构成与BRB极为类似的生物体单元的血脑屏障(blood brain barrier)的 猪大脑皮质毛细血管内皮细胞、及分类为神经胶质细胞的星形细胞进行 了研究。本专利技术人首先确立了猪脑血管内皮细胞的分离及培养方法，证 明BBB构成血管内皮细胞的紧密连接功能受cAMP的控制(非专利文 献4)。猪脑血管内皮细胞受到cAMP的作用时，作为紧密连接屏障功 能的指标的3争上皮电阻(Tmnsepithelial electrical resistance( TER))(屏 障功能越高TER越高)上升3~4倍。并且发现，对于从神经胶质细胞 分泌的神经细胞具有生存维持作用的神经胶质细胞林来源的神经营养 因子(glial cell line-derived neurotrophic factor ( GDKF )),使构成BBB 的脑血管内皮细胞的紧密连接的屏障功能亢进(非专利文献5)。另外 还发现，伴随BBB的成熟大脑皮质毛细血管上表达GDNF受体(GFR a 1)(非专利文献6 ),并确认从视网膜神经胶质细胞也分泌GDNF(非 专利文献7)。另外，还明确了 GDNF使视网膜血管的屏障功能亢进的 作用。另外，本专利技术人，对于作为糖尿病性视网膜症等眼部疾病的初期变 化的详见网膜血管的通透性亢进的才几理，着眼于AGE (advanced end glycation product,晚期糖基化终末产物)， 一方面研究了通过AGE促 进视网膜神经胶质细胞的VEGF的分泌，另一方面确立了所谓内因性 GDNF的表达减少的作业假说(非专利文献8) 。 AGE为因慢性高血糖 引起的非酶反应合成的晚期糖基化终末产物，从其反应的性质上看，并 不是单一物质而是含有多种物质。实际上，有报道称糖尿病患者的血清 中至少存在5种AGE、及羧曱基赖氨酸(carboxymethyl-lysine( CML))、 羧乙基赖氨酸(carboxymethyl-lysine ( CEL ))。对猪脑血管内皮细胞进行传代，以各种AGE进行处理，测定作为血管内皮细胞的屏障功能 的指标的TER,结果无论是用任一种AGE处理，24小时后的TER与对 照组并本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于预防和／或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病的医药，其特征为其含有类维生素Ａ作为有效成分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-9-27 280166/20051.一种用于预防和/或治疗由血管通透性亢进引起的眼部疾病的医药，其特征为其含有类维生素A作为有效成分。2. 如权利要求1所述的医药，其特征为由血管通透性亢进引起的 眼部疾病为糖尿病性;〖见网膜症或年龄相关性黄斑变性。3. 如权利要求2所述的医药，其特征为用于初期糖尿病或中期糖 尿病中的糖尿病性视网膜症的预防。4. 如权利要求2所述的医药，其特征为用于预防糖尿病性视网膜 症的前驱症状期。5. 如权利要求1 ~4中任一项所述的医药，其特征为类维生素A为 全反式视黄酸。6. 如权利要求1 ~4中任一项所述的医药，其特征为类维生素A为 非天然型类维生素A7. 如权利要求6所述的医药，其特征为类维生素A为具有芳香环 与芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维...
【专利技术属性】
技术研发人员：泽田典均，小山内诚，锦织奈美，
申请(专利权)人：北海道公立大学法人札幌医科大学，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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