神经肽-2受体激动剂制造技术

本文提供式（Ⅰ）的神经肽－２受体激动剂及其药用盐，衍生物和片段，其中所述取代基是在说明书和权利要求书中公开的那些。这些化合物和包含它们的药物组合物用于治疗例如肥胖症和糖尿病的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经肽-2受体激动剂的制作方法神经肽-2受体激动剂本专利技术涉及PYYw6的截短类似物。所述类似物是神经肽-2受体的激 动剂并且用于治疗代谢疾病和病症，如例如肥胖症，2型糖尿病，代谢综 合征，胰岛素抗性和异常脂肪血症。本专利技术的神经肽-2受体激动剂如式(1)所示Y'Y-R广R2画X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R,o-Ru-Ru-R,3—Rl4,NH2 (I),糾X是4-氧代-6-(l-哌嗪基)-3(4H)-喹唑啉-乙酸(Pqa),Y是H，酰基部分，取代或未取代的垸基，取代或未取代的低级垸基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的垸氧基，聚乙二醇部分，PEGm-SSA, PEGm-B陽SBA, PEGm-SPA或PEGm-BTC,Y'是H,聚乙二醇部分，PEGm-SSA, PEGm-13-SBA, PEGm-SPA或PEGm-BTC,R,是Ile， Ala, (D) lie, N-甲基Ile， Aib, l-lAic, 2-2 Aic, Ach或Acp,R2是Lys, Ala, (D) Lys, NMelys, Nle或(Lys-Gly),R3是Arg, Ala, (D)Arg， N-甲基Arg, Phe, 3，4，5-三氟Phe或2,3,4,5,6-五氟 Phe,R4是His, Ala, (D)His, N-甲基His, 4-MeOApc, 3-Pal或4-Pal,R5是Tyr, Ala， (D) Tyr , N-甲基Tyr， Trp, Tic, Bip, Dip, (l)Nal, (2)Nal， 3，4,5-三氟Phe或2,3，4,5,6-五氟Phe，R6是Leu， Ala, (D)Leu或N-甲基Leu，R7是Asn, Ala或(D)Asn,R《是Leu或Trp,R9是Val, Ala, (D) Val或N-甲基Val, R10是Thr, Ala或N-甲基Thr,R,,是Arg， (D) Arg或N-甲基Arg，R12是Gin或Ala,R13是Arg, (D)Arg或N-甲基Arg,R,4是Tyr, (D) Tyr或N-甲基Tyr,修饰的-Tyr, Phe，修饰的-Phe, Cha, (1) Nal,(2)Nal， C-a-甲基Tyr或Trp,禾口 PEGm是l-60KDa，或其药用盐。特此将本文所有引用的文献明确地并入本文作为参考。 代谢疾病和病症是发达国家已经广泛认识到的严重健康问题，其在美 国已经达到流行水平。例如，根据最近关于肥胖症的研究,.超过50%的美 国人口被认为是超重，超过25%在临床上被诊断为肥胖并且有相当大的风 险发展为心脏病，2型糖尿病和某些癌症。这些流行病成为保健系统的明 显的负担，因为每年只在美国就有超过700亿美元的计划肥胖症治疗费用。 治疗肥胖症的策略包括减少食物摄取并且增加能量消耗。神经肽Y (NPY),是一种36个氨基酸肽的神经递质，是已经显示存 在于外周和中枢神经系统中的神经递质/神经激素的胰腺多肽类别。NPY 是已知的最有效的开胃剂之一并且显示在调节包括人的动物的食物摄取 上具有重要作用。已经克隆了6种神经肽Y受体(NPY)， Yl-,Y2-, Y3-,Y4，和Y5-和 Y6-亚型，其属于视紫红质样G蛋白偶联的7-跨膜受体(GPCR)。 NPYY2 受体(Y2R)是一种381个氨基酸的受体，其通过Gi抑制腺苷酸环化酶的激 活，同时显示与其它已知NPY受体的低同源性。在大鼠和人Y2受体之 间存在高度保守性，具有98%的氨基酸同一性。Y2R受体广泛分布在啮齿动物和人的中枢神经系统中。在下丘脑， Y2 mRNA定位在弓状核，视前核和背内侧核中。在人脑中，Y2R是主要 的Y受体亚型。在弓状核中，超过80%的NPY神经元共表达Y2R mRNA。 Y2-选择性激动剂的应用显示减少了体外来自下丘脑切片的释放，而Y2 非肽拮抗剂BIIE0246增加NPY释放。这些发现支持Y2R作为突触前的自 身受体的作用，该自身受体调节NPY释放并且因此可以涉及进食的调节。 (KagaT等.，Peptides(肽)22: 501-506 (2001)和King PJ等，Eur J Pharmacol(欧洲药理学杂志)396: Rl-3 (2000))。肽YY 3-36 (PYY 3-36)是34个氨基酸的线性肽，其具有神经肽Y2 (NPY2R)激动剂活性。已经显示弓形核内(IC)或腹膜内(IP)注射PYY 3.36减 少了大鼠中的进食，并且作为慢性治疗减少了体重增加。静脉内(IV)输注 (0.8 pmol/kg/min )PYY 3.3690分钟在24小时内减少了肥胖症和正常人受试 者的食物摄取。这些发现显示PYY系统可以是肥胖症治疗的治疗耙标 (Batterham RL等，Nature (自然)418: 650-654 (2002); Batterham RL等, New Engl J Med (新英格兰医药杂志)349:941-948 (2003))。此外，PYY 的Cys、(D)Cys-环化形式，其中残基5-24被5-8个碳长度的亚甲基链替 代，显示小肠PYY受体的激活，如通过大鼠空肠的电压钳粘膜制备物的 电流减少所证实的。(Krstenansky,等.在Peptides, Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium (肽，第十二届美国肽专题讨论会) 中.J. Smith和J. Rivier编辑，ESCOM.莱顿，第136-137页)。此外，关于超氧化物歧化酶(Somack, R,等，(1991)自由基研究通讯 (Free Rad Res Commun) 12-13:553-562;美国专利号5,283,317和5,468,478) 和其它类型的蛋白质例如细胞因子(Saifer， M G P,等，(1997) Polym Preprints 38:576-577; Sherman, M R,等，(1997)在J M Harris,等，(Eds.), Poly(ethylene glycol) Chemistry and Biological Applications. ACS Symposium Series 680 (PEG化学和生物应用.ACS专题讨论会系列680) (第155-169页)华盛顿American Chemical Society(美国化学协会))，用聚 乙二醇或聚(氧乙烯)(都称为PEG)共价修饰蛋白质。此外，最近的数据显示胃旁路患者具有PYY水平的早期和显著的增 加，其可能部分负责为早期血糖控制和长期体重维持，说明这种肽在代谢 疾病病理中的重要性。PYY的其它己知作用包括减少的胃部排空和延迟 的胃肠传递，其负责提高的饭后血糖控制。高血糖症的指示如HbA,c和果糖胺在2型糖尿病动物模型中外周施用PYY3—36后显示剂量依赖性的减少。 因此，这些结果显示PYY3—36或药用相关激动剂可以提供针对血糖和重量控制的长期治疗方法(Korner等，J Clin Endocrinol Metabol(临床内分泌代 谢杂志)90: 359-365 (2005); Chan 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的神经肽－２受体激动剂，Ｙ－Ｒ↓［１］－＊－Ｘ－Ｒ↓［３］－Ｒ↓［４］－Ｒ↓［５］－Ｒ↓［６］－Ｒ↓［７］－Ｒ↓［８］－Ｒ↓［９］－Ｒ↓［１０］－Ｒ↓［１１］－Ｒ↓［１２］－Ｒ↓［１３］－Ｒ↓［１４］－ＮＨ↓［２］　（Ⅰ）　其中：Ｘ是４－氧代－６－（１－哌嗪基）－３（４Ｈ）－喹唑啉－乙酸（Ｐｑａ），Ｙ是Ｈ，酰基部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷氧基，聚乙二醇部分，ＰＥＧ↓［ｍ］－ＳＳＡ，ＰＥＧ↓［ｍ］－β－ＳＢＡ，ＰＥＧ↓［ｍ］－ＳＰＡ或ＰＥＧ↓［ｍ］－ＢＴＣ，Ｙ′是Ｈ，聚乙二醇部分，ＰＥＧ↓［ｍ］－ＳＳＡ，ＰＥＧ↓［ｍ］－β－ＳＢＡ，ＰＥＧ↓［ｍ］－ＳＰＡ或ＰＥＧ↓［ｍ］－ＢＴＣ，Ｒ↓［１］是Ｉｌｅ，Ａｌａ，（Ｄ）Ｉｌｅ，Ｎ－甲基Ｉｌｅ，Ａｉｂ，１－１Ａｉｃ，２－２Ａｉｃ，Ａｃｈ或Ａｃｐ，Ｒ↓［２］是Ｌｙｓ，Ａｌａ，（Ｄ）Ｌｙｓ，ＮＭｅｌｙｓ，Ｎｌｅ或（Ｌｙｓ－Ｇｌｙ），Ｒ↓［３］是Ａｒｇ，Ａｌａ，（Ｄ）Ａｒｇ，Ｎ－甲基Ａｒｇ，Ｐｈｅ，３，４，５－三氟Ｐｈｅ或２，３，４，５，６－五氟Ｐｈｅ，Ｒ↓［４］是Ｈｉｓ，Ａｌａ，（Ｄ）Ｈｉｓ，Ｎ－甲基Ｈｉｓ，４－ＭｅＯＡｐｃ，３－Ｐａｌ或４－Ｐａｌ，Ｒ↓［５］是Ｔｙｒ，Ａｌａ，（Ｄ）Ｔｙｒ，Ｎ－甲基Ｔｙｒ，Ｔｒｐ，Ｔｉｃ，Ｂｉｐ，Ｄｉｐ，（１）Ｎａｌ，（２）Ｎａｌ，３，４，５－三氟Ｐｈｅ或２，３，４，５，６－五氟Ｐｈｅ，Ｒ↓［６］是Ｌｅｕ，Ａｌａ，（Ｄ）Ｌｅｕ或Ｎ－甲基Ｌｅｕ，Ｒ↓［７］是Ａｓｎ，Ａｌａ或（Ｄ）Ａｓｎ，Ｒ↓［８］是Ｌｅｕ或Ｔｒｐ，Ｒ↓［９］是Ｖａｌ，Ａｌａ，（Ｄ）Ｖａｌ或Ｎ－甲基Ｖａｌ，Ｒ↓［１０］是Ｔｈｒ，Ａｌａ或Ｎ－甲基Ｔｈｒ，Ｒ↓［１１］是Ａｒｇ，（Ｄ）Ａｒｇ或Ｎ－甲基Ａｒｇ，Ｒ↓［１２］是Ｇｌｎ或Ａｌａ，Ｒ↓［１３］是Ａｒｇ，（Ｄ）Ａｒｇ或Ｎ－甲基Ａｒｇ，Ｒ↓［１４］是Ｔｙｒ，（Ｄ）Ｔｙｒ或Ｎ－甲基Ｔｙｒ，修饰的－Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，修饰的－Ｐｈｅ，Ｃｈａ，（１）Ｎａｌ，（２）Ｎａｌ，Ｃ－α－甲基Ｔｙｒ或Ｔｒｐ，且ＰＥＧ↓［ｍ］是１到６０ＫＤａ，或其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-7 60/748,071;US 2006-10-30 60/855,2491.式(I)的神经肽-2受体激动剂，其中X是4-氧代-6-(1-哌嗪基)-3(4H)-喹唑啉-乙酸(Pqa)，Y是H，酰基部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷氧基，聚乙二醇部分，PEGm-SSA，PEGm-β-SBA，PEGm-SPA或PEGm-BTC，Y′是H，聚乙二醇部分，PEGm-SSA，PEGm-β-SBA，PEGm-SPA或PEGm-BTC，R1是Ile，Ala，(D)Ile，N-甲基Ile，Aib，1-1Aic，2-2Aic，Ach或Acp，R2是Lys，Ala，(D)Lys，NMelys，Nle或(Lys-Gly)，R3是Arg，Ala，(D)Arg，N-甲基Arg，Phe，3，4，5-三氟Phe或2，3，4，5，6-五氟Phe，R4是His，Ala，(D)His，N-甲基His，4-MeOApc，3-Pal或4-Pal，R5是Tyr，Ala，(D)Tyr，N-甲基Tyr，Trp，Tic，Bip，Dip，(1)Nal，(2)Nal，3，4，5-三氟Phe或2，3，4，5，6-五氟Phe，R6是Leu，Ala，(D)Leu或N-甲基Leu，R7是Asn，Ala或(D)Asn，R8是Leu或Trp，R9是Val，Ala，(D)Val或N-甲基Val，R10是Thr，Ala或N-甲基Thr，R11是Arg，(D)Arg或N-甲基Arg，R12是Gln或Ala，R13是Arg，(D)Arg或N-甲基Arg，R14是Tyr，(D)Tyr或N-甲基Tyr，修饰的-Tyr，Phe，修饰的-Phe，Cha，(1)Nal，(2)Nal，C-α-甲基Tyr或Trp，且PEGm是1到60KDa，或其药用盐。2. 根据权利要求1的神经肽-2受体激动剂，其特征在于式(Ia)Y-R广R2-X-R3-R4-R5-R6-RrRrR9-RKrRn-R,2-Rn-RM扁NH2 (Ia)其中X是N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa),Y是H,酰基部分，取代或未取代的院基，取代或未取代的低级烷基，取代 或未取代的芳基，取代或未取代的烷氧基，聚乙二醇部分，PEG-SSA， PEG-13-SBA， PEG-SPA或PEG-BTC,R,是Ile， Ala, (D) Ile， N-甲基lie, Aib, 1-1 Aic, 2-2 Aic, Ach或Acp， R2是Lys, Ala， (D) Lys, NMelys, Nle或(Lys-Gly),R3是Arg， Ala, (D)Arg, N-甲基Arg, Phe， 3,4，5-三氟Phe或2，3，4，5,6-五氟 Phe,R4是His, Ala, (D)His， N-甲基His, 4-MeOApc， 3-Pal或4-Pal,R5是Tyr, Ala, (D) Tyr , N-甲基Tyr, Trp， Tie, Bip, Dip， (l)Nal, (2)Nal, 3,4,5-三氟Phe或2,3，4,5,6-五氟Phe,R6是Leu， Ala, (D)Leu或N-甲基Leu,R7是Asn, Ala或(D)Asn,R8是Leu或Trp，R9是Val, Ala, (D) Val或N-甲基Val, R,o是Thr,Ala或N-甲基Thr, R 是Arg, (D) Arg或N-甲基Arg, Ri2是Gln或Ala,Rn是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg，且R是Tyr, (D)Tyr或N-甲基Tyr,修饰的-Tyr,Phe,修饰的-Phe或Trp，或其药用盐。3. 根据权利要求2的神经肽-2受体激动剂，其中R2被Y'取代，并且Y' 是H，聚乙二醇部分，PEGm-SSA,PEGm-B-SBA,PEGm-SPA或PEGm-BTC。4. 根据权利要求1或3任一项的神经肽-2受体激动剂，其中Y'是聚乙二醇部分，PEGm-SSA, PEGm-13-SBA, PEGm-SPA或PEGm-BTC。5. 根据权利要求l-4任一项的神经肽-2受体激动剂，其中 Y是H或酰基部分，且Y'是聚乙二醇部分，PEGm-SSA， PEGm-fi-SBA, PEGm-SPA或PEGm-BTC。6. 根据权利要求1-5中任一项的神经肽-2受体激动剂，其中Y是酰基部 分。7. 根据权利要求1-6中任一项的神经肽-2受体激动剂，其中Y是H。8. 根据权利要求1或3到7任一项的神经肽-2受体激动剂，其中Y'是H。9. 根据权利要求1-8任一项的神经肽-2受体激动剂，其中R1是lie, W是 Lys或Nle, R3是Arg, R4是His, R5是Tyr, R6是Leu， R7是Asn, R8是Leu或 Trp， R9是Val， R1Q是Thr， R11是Arg, R12 Gin, R13是Arg或(N-甲基)Arg, R14 是Y, (m陽)Y, (3-I)Y, (3,5 二 F)Y, (2,6 二 F)Y， (2，6 二 Me)Y, F(4-0-CH3), F, (4-NH2)Phe, (4-F)Phe, (4-CH2OH)Phe， (4-CF3)Phe, (3-F)Phe, (2，3,4，5,6五 F)Phe, (3，4 二 Cl)Phe, Cha， W, (1) Nal, (2) Nal或C-a-Me扁Tyr。10. 根据权利要求l-9任一项的神经肽-2受体激动剂，其中，R是Tyr或 (2,6 二F)Tyr。11. 根据权利要求l-10任一项的神经肽-2受体激动剂，其中PEGm是20 到40 KDa。12. 根据权利要求1-11任一项的神经肽-2受体激动剂，其中PEGm是30 KDa。13. 根据权利要求l-12任一项的神经肽-2受体激动剂，其选自由以下组成 的组IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY， IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N曙甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡琳康德纳普，瓦利德丹霍，乔治埃利希，纳德佛投赫，戴维C弗里，瓦吉哈卡恩，阿尼希孔卡，克里斯蒂娜马莎龙迪诺内，约瑟夫斯威斯托克，丽贝卡安妮陶布，吉斐逊W蒂勒比，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]