本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种桂利嗪的磺丁基醚－β－环糊精（ＳＢＥ－β－ＣＤ）包合物及其制剂和制备方法。以水溶性β－环糊精衍生物ＳＢＥ－β－ＣＤ为包合材料，制备桂利嗪包合物，工艺包括如下步骤：将ＳＢＥ－β－ＣＤ用适量水溶解，再用盐酸调ｐＨ值，将桂利嗪加入上述溶液中搅拌并超声溶解，加入氢氧化钠调ｐＨ值，即得包合物溶液，包合液经冷冻干燥或喷雾干燥形成包合物粉末；将得到的包合物溶液，除菌、除热原，无菌灌装，经冷冻干燥后，即得注射用冻干粉针；包合液经喷雾干燥，所得粉末直接无菌分装或与适量辅料混匀后无菌分装；包合物粉末根据需要，配以其它辅料，可制得片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，是桂利嗪的磺丁基醚-_环糊精包合物及 其制剂和制备方法。包合物制剂包括注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂 等。
技术介绍
桂利嗪(CN)是一种新型的二苯哌嗪类锦离子通道拮抗剂，具有扩张血 管平滑肌的作用，能显著改善冠循环和脑循环，对血管收缩药物，如5-羟 色胺、肾上腺素、缓激肽、增压素、多巴胺等有拮抗作用，能缓解血管痉 挛，同时防止血管脆化。口服对血压无影响，静注后可引起血压短暂下降， 但吸收较快。解痉作用比罂粟碱强，但比氟桂利嗪弱。该药目前主要用于 心绞痛及脑血管障碍，如脑血栓、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、 高血压所致的脑循环不全等。桂利嗪于1975年在比利时首次上巿，先后在英、法、意、曰等国应用。 我国药典2005年版已收载了片剂和胶囊剂。其片剂、胶囊剂(15mg, 25mg)、 注射液(每支20mg/20mL)已经列为国家基本药物。但桂利嗪在水中几乎不溶，传统的注射液在添加了有机增溶剂后，浓 度也只有20mg/20mL,用药安全性和病人顺应性较差。而且，其溶液型注 射剂含药浓度较低，热稳定性比固体制剂差得多。因此，非常有必要将桂 利嗪制备成具有良好溶解度和良好稳定性的粉针剂或其他固体制剂。磺丁基醚--环糊精(SBE-/ -CD)是20世纪90年代由美国Cydex公 司开发成功的离子化〃-环糊精(^-CD)衍生物，是〃-CD与1, 4-丁烷磺内 酯发生取代反应的产物。作为一种新型的水溶性药用辅料，SBE--CD具 有其他环糊精衍生物无可比拟的优点，如水溶性好、肾毒性低及溶血性小 等。由于SBE--CD具有负电荷支链，而桂利嗪为易形成带正电荷的含氮 药物。因此，SBE-^-CD对桂利嗪具有特殊的亲和力和包合性，可以更好 地增加药物的溶解度和稳定性，提高药物的生物利用度，改善药物的释放 速度，减少药物对局部组织的刺激性，减少药物的挥发性，降低毒副作用， 掩盖不良气味，对肾毒作用小等。-中国专利CN 1515260A描述了桂利嗪的羟丙基-Z -环糊精(HPCD)包合 物粉针制剂的制备。其最佳投料量按摩尔数比为CN:HPCD=1:7;而本专利技术 中，最佳投料量按摩尔数比为CN: SBE-/ -CD=l: 5。可见，SBE-CD较HPCD对桂利嗪有更好的增溶效果。制备相同剂量的桂利嗪包合物及其制剂，所 需SBE-^-CD要比HPCD少。另外，SBE-^-CD由于分子中含有极性较大的磺酸基，肾脏对它的重吸收作用小，尿排泄加快，肾毒性大大减小。而且 SBE.- -CD的溶血性远远小于HPCD (谷福根等，中国新药杂志，2004,13 (1): 15-19)。因此，桂利嗪的SBE--CD包合物及其制剂具有更大的优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种桂利嗪的磺丁基醚--环糊精包合物，提高桂利嗪的溶解度和稳定性。本专利技术的另一个目的在于，提供桂利嗪的磺丁基醚--环糊精包合物 的制剂和制备方法。包合物制剂包括注射用粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂 等。本专利技术是通过如下技术方案实现的桂利嗪的磺丁基醚--环糊精包合物，是由下述原料按摩尔比组成 桂利嗪磺丁基醚_-环糊精=1: 1-10;最佳配比为1: 5。实验证明，以 1: 5比例包合时，桂利嗪含量高，磺丁基醚--环糊精的用量少。本专利技术包合物的制备方法为，按上述摩尔比取SBE---CD,用适量水 溶解，盐酸调pH至1. 0-2. 0;另取桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声 使之溶解后，加入氢氧化钠调pH至3. 0，得到包合物溶液。再经冷冻干燥 或喷雾干燥即得包合物粉末。本专利技术包合物制剂的制备方法包括(1) 将得到的包合物溶液，加入适量辅料，搅拌或(及)超声，使成均 匀溶液。加入适量活性炭搅拌除热原后，过滤除炭。再用0.22nm微孔滤 膜过滤，补加注射用水至规定量。无菌灌装于西林瓶中，经冷冻干燥，加 塞压盖，即得注射用冻干粉针。(2) 包合液经喷雾干燥，所得粉末直接无菌分装或与适量辅料(如甘 露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以 上的混合物)混勻后无菌分装即得。(3) 将得到的包合物粉末，加入适宜辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒 剂等固体剂型。本专利技术所用的药用辅料包括但不仅限于支撑剂或赋型剂(如甘露醇、 山梨醇、木糖醇等)、等渗调节剂(氯化钠、枸橼酸酸等)、填充剂(如淀粉、 乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(如PVP、 HPMC等)、崩解剂(如CCNa、 PVPP 、 L-H'PC等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等)、矫味剂(如橘子 香精等)和甜味剂(如蔗糖、糖浆、阿斯巴甜等)。本专利技术冷冻干燥条件的确定本专利技术釆用热分析法(基于冻结的药品在升温过程中，温度达到共熔点 时会突然有个能量的吸收)测得包合物共熔点为-20 。C左右。并通过多次 实验得到如下较理想的冷冻干燥条件 -预冻方式速冻法预冻温度-70 °C预冻时间12 h升华干燥法 一次性升华法真空度20x10-3Mpa)i干时间24 h -再干燥温度，25。C注本发S可釆用其他方法测得包合物共溶点；冷冻干燥条件也可根据具体情况作适宜调整。本专利技术喷雾干燥条件的确定本实验通过多次实验得到如下较理想的喷雾干燥条件进口温度丁进=170 °C .出口温度T* = 70~80 °C空气压力0.8 kg甩盘转速1.2万转液体流速3 L/h注本专利技术所采用喷雾干燥条件可根据具体情况作适宜调整。 本专利技术包合物的鉴别方法如下判断SBE-CD与客分子药物CN通过包合技术是否己形成包合物确证 方法常用X-射线衍射法和差示热分析法等。 例1: X-射线衍射法 检测条件石墨单色器单色化CuKa辐射； 管电40 KV; 管流20 mA。样品桂利嗪、磺丁基醚-^-环糊精、桂利嗪与辅料的物理混合物或不完全包合物、桂利嗪的磺丁基醚-^-环糊精包合物，进行x-射线衍射分析。 .由X-射线衍射图谱可知桂利嗪有明显的晶体衍射峰(见附附图说明图1);磺 丁基醚-Z -环糊精没有明显的晶体衍射峰(见附图2);桂利嗪与辅料的物 理混合物或其不完全包合物有较明显的晶体衍射峰且显示为几个单独组份 衍射峰的叠加(见附图3);桂利嗪的磺丁基醚-/ -环糊精包合物衍射图谱 没有明显的晶体衍射峰(见附图4),说明桂利嗪晶体已经消失，桂利嗪以 一种无定型的形式存在。例2:差示热分析(DSC)法检测条件仪器DSC-60100VAC(日本岛津公司)检测池AI参比A1203环境氮气初始温度50 °C升温速率10.00 (°C/min)控制温度350°C样品桂利嗪、磺丁基醚-P-环糊精、桂利嗪与辅料的物理混合物或 不完全包合物、桂利嗪的磺丁基醚-p-环糊精包合物，进行差示热分析。由差示热分析图谱可知桂利嗪在119 。C附近有明显的吸收峰(见附 图5);磺丁基醚--环糊精没有吸收峰(见附图6);桂利嗪与辅料的物理 混合物或其不完全包合物的峰较弱(见附图7);桂利嗪的磺丁基醚-^-环 糊精包合物没有吸收峰(见附图8),说明桂利嗪和磺丁基醚-环糊精确 实已形成包合物。.,本专利技术投料比例的确定在预实验的基础上，选择投料比例分别为CN: SBE-CD = 1: 1-10 mol; 包合方法选择为冷冻千燥法和喷雾干燥法；用上述X-射线衍射法及DSC法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种桂利嗪的磺丁基醚－β－环糊精包合物，其特征在于：所用的包合材料为水溶性的β－环糊精衍生物磺丁基醚－β－环糊精，包合物中桂利嗪与磺丁基醚－β－环糊精的摩尔比为１∶１－１０。
【技术特征摘要】
1、一种桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物，其特征在于所用的包合材料为水溶性的β-环糊精衍生物磺丁基醚-β-环糊精，包合物中桂利嗪与磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1∶1-10。2、 根据权利要求l所述的桂利嗪的磺丁基醚--环糊精包合物，其 特征在于，桂利嗪与磺丁基醚-环糊精的摩尔比为1: 5。3 、根据权利要求1或2所述的桂利嗪的磺丁基醚--环糊精包合物， 其特征在于包合物的鉴别方法釆用X-射线衍射法和差示热分析法等判 断磺丁基醚---环糊精与客分子药物桂利嗪是否已形成包合物。4、 桂利嗪的磺丁基醚-々-环糊精包合物的制备方法，其特征在于， 按上述摩尔比，取磺丁基醚--环糊精，用适量水溶解，盐酸调pH至 1.0-2.0;另取桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加 入氢氧化钠调PH至3.0，制成澄清溶液，经冷冻干燥或喷雾干燥即得包 合物粉末。5、 桂利嗪的磺丁基醚-々-环糊精包合物的制剂，其特征在于，将得 到的包合...
【专利技术属性】
技术研发人员：何仲贵，王安娜，王永军，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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