包含寡肽和醚化环糊精的液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种寡肽的水性药物制剂，其包含式Ⅰ、即环状－（ｎ－Ａｒｇ－ｎＧｌｙ－ｎＡｓｐ－ｎＤ－ｎＥ）的寡肽以及在水中的溶解度大于１．８ｍｇ／ｍｌ水的部分醚化的β－环糊精，还涉及该水性药物制剂的制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I的寡肽的水性药物制剂，其包含寡肽和在水中的溶解度大于1.8mg/ml水的醚化β-环糊精，还涉及该水性药物制剂的制备方法。本专利技术的制剂中存在的寡肽是式I的环肽环状-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE)其中D和E各自相互独立地表示Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homoPhe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，其中所述的氨基酸残基也可以是衍生化的形式，R表示含1-18个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，Ac表示含1-10个碳原子的烷酰基、含7-11个碳原子的芳酰基或含8-12个碳原子的芳烷酰基，n表示相应的氨基酸残基的α-氨基官能团上的氢原子或烷基R、苄基或含7-18个碳原子的芳烷基，条件是至少一个氨基酸残基具有表示R的取代基n，并且如果它们是具有光学活性的氨基酸和氨基酸衍生物的残基，则包括D和L构型，及其生理可接受的盐。式I的寡肽在EP 0770622 A2中有描述。关于式I中存在的氨基酸和取代基的含义以及肽的制备，以该说明书作为参考。式I的寡肽是整联蛋白抑制剂，特别是可抑制β3-或β5-整联蛋白受体与内源性配体的相互作用。该化合物不仅具有拮抗整联蛋白αvβ3、αvβ5、αvβ6和αIIβ3受体的活性，而且还具有拮抗αvβ1和αvβ8受体的活性。对αvβ3和αvβ6受体的阻断作用在此处尤为重要。此处应特别提及的是它们可防止内源性配体纤维蛋白原对αvβ3受体的兴奋作用。所述的相互作用特别是可导致对血管生成的抑制作用，这使得所述寡肽适合用于癌症治疗。此处应特别提及的是寡肽西仑吉肽，其是环五肽，化学名称为环状-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)。西仑吉肽用于治疗癌症疾病已进入II期临床试验。与其它肽类似，式I的寡肽也优选以水溶液形式经胃肠外施用。因此，为了将其用于治疗，必须制备该寡肽的水溶液。用于该目的的寡肽水溶液应满足特殊的治疗要求，特别是它们应包含治疗所需量的活性成分并具有足够长的贮存期。治疗肿瘤疾病需要经胃肠外施用较大量的活性成分。由于它们的肽结构，寡肽具有较好的水溶性。但是，治疗所需的较大量的活性成分导致需经胃肠外施用的活性成分溶液的体积较大。这时就不能简单地进行注射，而必须输注给药。西仑吉肽例如在生理盐水溶液中的饱和溶解度为约19mg/ml，因此，对于治疗应用，可以将其溶解在生理盐水溶液中以15mg/ml的浓度安全地经胃肠外施用。如果例如需要用剂量为1500mg的西仑吉肽进行治疗，则需施用的体积为100ml。该数量级的体积不能简单地进行注射，而必须输注给药，很不方便。为了降低待施用的各活性成分溶液的体积，需要增加各水溶液中的活性成分含量。与其它肽类似，寡肽的溶解度取决于各溶剂的pH。因此，一种适宜的提高溶解度的方法特别是调整水性溶剂的pH使得在该值下寡肽具有更高的溶解度。然而，达到该目的所需的pH值不在生理范围内，而这一点对于胃肠外施用是至关重要的。此外，与生理pH相差很大的pH通常会加速多肽在水溶液中的降解，这就意味着该类溶液也不具有足够长的贮存期。大量旨在提高寡肽溶解度的尝试均未达到预期的成功。例如，通过加入生理可耐受的有机溶剂如乙醇或丙二醇来提高西仑吉肽的溶解度的尝试就未获得成功。加入表面活性剂如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)和聚山梨酯80同样未能明显提高西仑吉肽的溶解度。尽管柠檬酸、磷酸盐缓冲液和表面活性剂的混合物能使西仑吉肽的溶解度提高，但这些溶液在贮存过程中不稳定。EP 0149197披露称环糊精醚能提高略溶于水的药物在水中的溶解度。据称此时形成了包合物，药物进入环糊精环状体系的疏水性空穴中。药物能进入空穴的一个先决条件是它们也适合于该空穴。因此，药物还必须不超过某一空间体积。EP 0149197中所提及的所有药物均是低分子量化合物，且在水中的溶解度低。相比之下，此处所述的活性成分是肽，其在水中具有较好的溶解度，另外，其分子量较高因此空间体积较大。因此，本专利技术的目的是提供一种适于胃肠外施用、式I的寡肽在其中的含量增加的水性制剂。该制剂不应包含任何毒理学上不可接受的辅剂，并且应在较长时间内保持稳定。令人惊奇的是，已经发现了满足这些要求的制剂，其为溶液形式，除式I的寡肽之外，其还包含在水中的溶解度大于1.8mg/ml的β-环糊精醚。本专利技术的制剂可以在冰箱温度(2-8℃)下、甚至在室温(25℃，相对湿度60％)下稳定贮存至少6个月。令人惊奇的是，本专利技术的制剂还可以在升高的温度和空气湿度水平下稳定贮存，例如在30℃，相对湿度60％条件下可贮存3个月，在40℃和相对湿度75％条件下可贮存4周。β-环糊精是一种包含7个葡萄糖单元的α-1，4-键合的环状寡糖，在室温下其在水中的饱和溶解度为1.8mg/ml。β-环糊精的每个葡萄糖(酐)单元均在2-、3-和6-位上含有游离羟基，其中的每一个均可以被醚化。如果将葡萄糖单元上的所有或部分游离羟基用含有一个或多个极性基团、即在水中容易溶解的基团的烷基如例如羟烷基进行醚化，则可形成较纯β-环糊精水溶性提高的醚化β-环糊精。可提高水溶性的适宜的羟烷基是例如羟乙基或羟丙基，可通过使β-环糊精与相应的环氧烷如环氧乙烷或环氧丙烷反应将其引入β-环糊精中。所述的醚取代基优选为羟乙基和/或羟丙基。水性药物制剂优选包含部分醚化的β-环糊精，即其中仅有部分葡糖酐单元的羟基是醚化形式的β-环糊精。根据相对于β-环糊精的用于醚化的环氧烷的量，可形成具有不同取代度的醚化β-环糊精。基于醚取代的取代度在下文用摩尔取代度(MS)表达，其表示每摩尔葡萄糖(酐)单元所用的环氧烷的摩尔量。根据本专利技术，水性药物制剂中存在的部分醚化的β-环糊精的摩尔取代度为0.2至10。优选摩尔取代度为0.2至2、特别优选摩尔取代度为0.5至0.8、且非常特别优选摩尔取代度为约0.58至0.73的醚化β-环糊精。本专利技术的水溶液中存在的寡肽可以是以上通式I所涵盖的任何一种寡肽。水性药物制剂中存在的寡肽优选为环状-(NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val)、环状-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环状-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val)、环状-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)或环状-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val)。特别优选存在西仑吉肽。正如以上已提及的那样，西仑吉肽的化学名称为环状-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)。如果由于寡肽和环糊精的渗透压特性导致水性制剂不等张，则还可以存在建立等张性所需量的等张调节剂，优选生理可耐受的盐，如例如氯化钠或氯化钾，或生理可耐受的多元醇或糖，如例如葡萄糖或甘油或甘露醇。此外，本专利技术的水性制剂还可以包含其它生理可耐受的辅剂，如例如抗氧剂如抗坏血酸或谷胱甘肽、防腐剂如苯酚、间甲酚、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、氯代丁醇、硫柳汞或苯扎氯铵，或其它稳定剂、赋形剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
寡肽的水性药物制剂，其包含式Ⅰ的寡肽：环状－（ｎ－Ａｒｇ－ｎＧｌｙ－ｎＡｓｐ－ｎＤ－ｎＥ）（Ⅰ）其中：Ｄ和Ｅ各自相互独立地表示Ｇｌｙ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇ ｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ↓［２］）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４－Ｈａｌ－Ｐｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ或Ｖａｌ，其中所述的氨基酸残基也可以是衍生化的形式，Ｒ表示含１－１８个碳原子的烷基，Ｈａｌ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，Ａｃ表示含１－１０个碳原子的烷酰基、含７－１１个碳原子的芳酰基或含８－１２个碳原子的芳 烷酰基，ｎ表示相应的氨基酸残基的α－氨基官能团上的氢原子或烷基Ｒ、苄基或含７－１８个碳原子的芳烷基，条件是：至少一个氨基酸残基具有表示Ｒ的取代基ｎ，并且如果它们是具有光学活性的氨基酸和氨基酸衍生物的残基，则包括Ｄ和Ｌ 构型，及其生理可接受的盐，还包含在水中的溶解度大于１．８ｍｇ／ｍｌ水的醚化β－环糊精。...

【技术特征摘要】
DE 2002-6-24 10228049.51.寡肽的水性药物制剂，其包含式I的寡肽环状-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) (I)其中D和E各自相互独立地表示Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homoPhe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，其中所述的氨基酸残基也可以是衍生化的形式，R表示含1-18个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br、I，Ac表示含1-10个碳原子的烷酰基、含7-11个碳原子的芳酰基或含8-12个碳原子的芳烷酰基，n表示相应的氨基酸残基的α-氨基官能团上的氢原子或烷基R、苄基或含7-18个碳原子的芳烷基，条件是至少一个氨基酸残基具有表示R的取代基n，并且如果它们是具有光学活性的氨基酸和氨基酸衍生物的残基，则包括D和L构型，及其生理可接受的盐，还包含在水中的溶解度大于1.8mg/ml水的醚化β-环糊精。2.权利要求1的水性药物制剂，其特征在于所述的醚化β-环糊精为部分醚化的β-环糊精。3.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：H林登布拉特，HP措贝尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]