２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮制备工艺的改进方法技术

本发明专利技术公开了一种２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮制备工艺的改进方法，具体步骤包括环戊酮在氰化钠、氨水、氯化氨的作用下反应生成１－氨基环戊氰，１－氨基环戊氰再与戊酰氯反应，再经氰基水解，最后在碱性溶液中经环合反应最终得到目标产物。本发明专利技术提供的２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，生产效率高，得到的目标化合物纯度高；尤其是１－氨基环戊氰先经酰化反应后，利用丙酮做为催化剂直接在碱性水溶液中实行氰基水解，既可有效的提高收率，降低成本，也使得操作更为简便、安全，能够更好地适应工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
,3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮制备工艺的改进方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种合成抗高血压药物厄贝沙坦的 中间体，即2-丁基-l，3-二氮杂螺环壬烷-l-烯-4-酮制备工艺的改进方法。
技术介绍
如文献Hhypertension Drugs, 1997， 54 (6) :885-902以及《上海医药^， 1999,20(7) :32-33所述说的2-丁基-l，3-二氮杂螺环壬烷-l-烯-4-酮是合 成长效血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦(Irbesartan)的中间体，并且专利技术人在研究 Irbesartan的过程中发现，2_ 丁基_1， 3_ 二氮杂螺环壬烷_1_烯-4-酮是合成 Irbesartan整个工艺的关键所在。^均达，马霞在《中国医药工业^杂志中报道2_ 丁 基-l，3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮的主要合成路线如下 9NaCN，NH3 COOH 6oOHH2N CNCOOH COOH，4 O QH,圆2 ， I. //12 2 4 起始原料1在氨的存在下与氰化钠加成，再与草酸成盐得2， 2的氰基水解后生成 3，3在三乙胺的存在下经酰化后再在碱性条件下环合得4，其中，2的氰基水解为酰胺的过 程，以上合成步骤和Cook A. H. ， Cox S. F.在J. Chem. Soc. 1949 :2334 2337与Speelman J. C.， Talma A. G. t，Kellogg R. M.在J. Org. Chem. 1989,54(5) : 1061文献中报道一样，合成 过程中都用浓4504在加热条件下经行水解，水解结束后需要大量的氨水进行中和过多硫 酸，且化合物3为水溶性化合物，在提取过程中需要氯仿中惨入少量的甲醇来提高3在氯仿 中的溶解度，但是还是不能将3很有效的萃取出来，从而导致合成效率不高。C. V. Kavitha， S. L Gaonkar， J. N. Narendra Sharath Chandra, C. T. Sadashiva and K. S. Rangappa在 Bioorganic &Medicinal Chemistry 15 (2007) 7391-7398文献中报道， 3-二氮杂 螺环壬烷-1-烯-4-酮的另一合成路线如下 oNC'NH2 HC1OKCNHOOCNH46CIH202 ,KOH1 2 3 该合成方案为起始原料1在草酸氨的存在下与氰化钾加成，再与HC1成盐得化合 物2，化合物2在三乙胺的存在下经酰化后再在碱性条件下通过加入H202来水解氰基，水解 后用KOH催化环合得化合物3。其中，化合物2先经戊酰化后，再用K0H、 H202来水解氰基，4在滴加^02的过程中放热过于剧烈，实际生产过程中增加了安全隐患，难以实现工业化大生产。
技术实现思路

技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种合成效率高，可操作性强，可实现工业化大生产的2- 丁基-1，3_ 二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮的制备工艺的改进方法。 技术方案，为了实现以上目的，本专利技术采取的制备2- 丁基-1 ， 3- 二氮杂螺环壬烷-1-烯_4-酮的技术路线包括以下步骤 (1)取化合物环戊酮I在氯化铵和氨水的水溶液中经氰化物加成生成化合物II，备用； (2)取步骤(1)得到的化合物II，不经酸化成盐纯化直接溶入有机溶剂中，然后冷却到l(TC以下，在碱性条件下，滴加正戊酰氯到反应液中生成化合物III，备用； (3)取步骤(2)得到的化合物III，溶于醇溶液中，在碱性条件下滴加催化剂丙酮进行水解反应生成化合物IV，备用； (4)取步骤(3)得到的化合物IV溶于醇和水的混合溶剂中，在碱性溶液中进行环合反应生成化合物V。 合成的方程式可以表示如下 以上所述的2-丁基-l，3-二氮杂螺环壬烷-l-烯-4-酮制备工艺的改进方法，其中步骤(1)加成反应中所述的氰化物为氰化钠，也可以为氰化钾或氰化镁等，步骤(i)反应时，其中环戊酮i、氯化铵和氰化物的用量摩尔比为i : i : i至i : 2 : 2，作为优选方案，环戊酮i、氯化铵和氰化物的用量摩尔比为o.9 : i.i : i.o。本反应中氨水的浓度为25 % 35%的氨水。 以上制备方法中，步骤(2)酰氨化反应中化合物II和戊酰氯的用量摩尔比为i : 1.2至i : 1.5。作为优选方案，化合物n和戊酰氯的用量摩尔比为i : 1.2。 并且步骤(2)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷等低极性溶剂，碱性溶液为三乙胺、KOH、 NaOH、 K2C03、 KHC03或Na2C03溶液。 步骤(2)中化合物II不经成盐纯化直接在碱性条件下，然后冷却到l(TC以下，作为优选冷却到l(TC，然后滴加戊酰氯生成化合物III。本专利技术提供的此步反应和现有技术相比，不需用酸成盐纯化，而直接将未纯化的游离化合物II溶液直接用于下步反应，可以有效的提高收率，降低生产成本。 以上制备方法中，步骤(3)氰基的水解反应中，化合物III溶于的醇溶液可以为5乙醇或异丙醇等，且步骤(3)所述的碱性条件所用的碱为K0H、 NaOH、 K2C03、 KHC03、 Na2C03、乙醇钠或甲醇钠，且碱的浓度为10 15mol/L，即化合物III的水解反应是在浓度为10 15mol/L的K0H、 NaOH、 K2C03、 KHC03、 Na2C03、乙醇钠或甲醇钠溶液中进行的。 步骤(3)中化合物III水解反应所用到的催化剂为丙酮，且催化剂丙酮与化合物III的用量摩尔比为l : 2 1 : 10。作为优选方案，步骤(3)中催化剂丙酮和化合物III的用量摩尔比为i : 5。 并且步骤(3)中化合物III的水解反应温度为25 50°C，反应时间为2 5小时。作为优选方案，水解反应温度为30 35t:，反应时间为3小时。 本专利技术提供的化合物III的水解反应，所用到的催化剂为丙酮，水解反应快，效率高，且反应较温和，与现有技术中合成方法相比，避免了在碱性条件下滴加双氧水来水解氰基，从而避免了工业化生产使用双氧水的危险性，同时也避免了用浓H2S04在加热条件下经行水解，从而避免了后续大量氨水的中和反应，生产成本降低。 本专利技术提供的2-丁基-l，3-二氮杂螺环壬烷_1_烯_4_酮制备工艺的改进方法，其中步骤(4)环合反应中，所述的醇和水的混合溶剂可以为Q C4的低级醇和水的混合溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇和水的混合溶剂，并且Q C4的低级醇和水的摩尔比为3 : 1 1 : 1。并且步骤(4)中化合物IV是在4 6mol/LK0H或NaOH碱性溶液中进行环合反应生成纯度较高化合物V。 有益效果本专利技术提供的2-丁基-l，3-二氮杂螺环壬烷-1-烯_4-酮的制备方法和现有技术中制备方法相比具有以下优点 (1)、本专利技术提供的，3-二氮杂螺环壬烷_1_烯_4_酮的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，生产效率高，得到的目标化合物纯度高；尤其是l-氨基环戊氰先经酰化反应后，利用丙酮做为催化剂直接在碱性水溶液中实行氰基水解，既可有效的提高收率，降低成本，也使得操作更为简便、安全，避免了现有技术中使用双氧水或硫酸带来的安全隐患。 (2)、本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮制备工艺的改进方法，其特征在于，包括以下步骤：　　（１）取化合物环戊酮Ⅰ在氯化铵和氨水的水溶液中经氰化物加成生成化合物Ⅱ，备用；　　（２）取步骤（１）得到的化合物Ⅱ，不经酸化成盐纯化直接溶入有机溶剂中，然后冷却到１０℃以下，在碱性条件下，滴加正戊酰氯到反应液中生成化合物Ⅲ，备用；　　（３）取步骤（２）得到的化合物Ⅲ，溶于醇溶液中，在碱性条件下滴加催化剂丙酮进行水解反应生成化合物Ⅳ，备用；　　（４）取步骤（３）得到的化合物Ⅳ溶于醇和水的混合溶剂中，在碱性溶液中进行环合反应生成化合物Ⅴ。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高兴安，吴耀华，蔡彤，
申请(专利权)人：雅本化学苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]