异亚丙基莽草酸粉针剂制造技术

本发明专利技术公开了一种异亚丙基莽草酸的粉针剂，由如下方法制备：３，４－Ｏ－异亚丙基莽草酸１０重量份，加注射用水溶解，加入氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，１１０－１４０℃压力条件为０．２－１．４ｋｇ／ｃｍ↑［２］灭菌２０－５０分钟，微孔滤膜过滤后超滤，超滤液冷冻干燥制的；本发明专利技术解决了３，４－Ｏ－异亚丙基莽草酸制备成粉针剂的稳定性问题，更节约了生产成本，也避免因骨架材料的使用所可能导致的安全性问题。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种单体化合物的粉针剂，特别涉及异亚丙基莽草酸的粉针剂及其制备方法。
技术介绍
莽草酸(Shikmicacid，SA-1，)，为中草药木兰科八角属多种植物果实中含有的药效成分，其来源由八角科多蕊红茴香Illiciumhenrvivar.multistamineum的果实及角属其它植物的成熟果实经甲醇等溶剂提取，精制而成。其分子式为C7H10O5，分子量为174.15。近年来，对血栓形成机制的研究及抗血栓药物的开发深受各国医药界的关注，并已有部分有效化合物处于临床和临床前研究阶段。 异亚丙基莽草酸(3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid，ISA)是从中药木兰科植物八角茴香(Fructus Anisi stellati)中提取的有效成分莽草酸的活性衍生物之一，中文名3，4-0-异亚丙基莽草酸，分子式及分子量C10H1405,214，化学名3，4-0-异亚丙基莽草酸英文化学名3，4-oxo-isopropylidene-shikimic acid。异亚丙基莽草酸用于治疗脑血栓、脑梗塞及抗血栓。 异亚丙基莽草酸主要用于血栓性疾病的治疗，在血栓性疾病的治疗中，采用非血管给药存在着吸收等过程，使得进入血液的药物浓度降低，加之异亚丙基莽草酸不稳定，故在制备口服制剂时，还存在着在胃中易分解的问题。由于异亚丙基莽草酸不稳定的特点，制备注射制剂存在更大的困难。
技术实现思路
本专利技术一个目的在于公开一种具有高稳定性的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂。 本专利技术另一个目的在于公开一种具有高稳定性的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂的制备方法。 本专利技术第一个目的是通过如下技术方案实现的 一种3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂，由如下重量比的原料及注射用水制成 3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份 氢氧化钠2-5重量份 磷酸二氢钠7-10重量份 磷酸氢二钠3-6重量份 注射用水100-1000重量份。 所述3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂由如下优选重量比的原料制成 3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份 氢氧化钠2.37重量份 磷酸二氢钠8.44重量份 磷酸氢二钠4.6重量份 注射用水300-900重量份。 本专利技术所述的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂，是由如下方法制备的 取3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，按组方量加入氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，110-140℃压力条件为0.2-1.4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜过滤后超滤，超滤液冷冻干燥。 所述灭菌条件优选121℃热压(0.7kg/cm2)，30分钟； 所述冷冻干燥的方法为在冷冻干燥箱中，冻至-35℃以下，保温3小时；开启真空泵，进入升华阶段，升华的最高温度控制在-14℃以下；待冰晶完全消失后，转入干燥阶段，最高温度不超过35℃。其中干燥温度最佳为30℃。 本专利技术第二个目的是通过如下技术方案实现的 一种具有高稳定性的3，4-0-异亚丙基莽草酸的粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤 取3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水100-1000重量份溶解，调节pH值5以上，在温度条件为110-140℃、压力条件为0.2-1.4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜过滤后超滤，超滤液冷冻干燥。 所述pH值优选5-8；pH值最优选7； 所述灭菌条件优选121℃热压(0.7kg/cm2)，30分钟； 所述冷冻干燥的方法为在冷冻干燥箱中，冻至-35℃以下，保温3小时；开启真空泵，进入升华阶段，升华的最高温度控制在-14℃以下；待冰晶完全消失后，转入干燥阶段，最高温度不超过35℃。其中干燥温度最佳为30℃。 调节pH值可以采用常规的加入碱进行调节，如加入氢氧化钠2-5重量份，也可以采用加入碱与缓冲盐；其中缓冲盐选自氢氧化钠-磷酸二氢钠；磷酸氢二钠-磷酸二氢钠；三羟甲基氨基甲烷缓冲液；巴比妥缓冲液、巴比妥-氯化钠缓冲液、氨-氯化铵缓冲液、硼砂-氯化钙缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾。优选磷酸氢二钠-磷酸二氢钠(pH 7)作为缓冲剂。其中缓冲盐用量可以通过渗透压原理计算得出，例如使用FM28型全自动冰点渗透压计(上海医科大学仪器厂)，精称100mg抗栓素，加入1mol·ml-1NaOH 590μl调节pH值为7，加入不同体积的pH值7的0.2mol·L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，以水定容至10ml；按照中国药典2005年二部附录IXG，采用渗透压摩尔浓度测定法，分别测定不同浓度缓冲液的抗栓素溶液的渗透压；以缓冲液加入量对渗透压作图，拟合方程为y＝39.13x+99.481，|r|＝0.9991，经测定，0.9％氯化钠注射液的渗透压为280mmol·L-1，计算调节等渗需要加入的缓冲盐体积为4.61ml。 所述3，4-0-异亚丙基莽草酸的合成可以根据专利号ZL02130773.3专利技术名称为一种ISA的制备方法及新用途所记载的方法制备。本专利技术中所述抗栓素即为3，4-0-异亚丙基莽草酸。 实验研究表明3，4-0-异亚丙基莽草酸在水溶液中不稳定，莽草酸衍生物在制备粉针剂的过程中，一直以来困扰的问题是解决活性成分的稳定性问题。本专利技术技术方案1通过特定比例的原料，控制了3，4-0-异亚丙基莽草酸溶液Ph值在5以上，同本专利技术第二个技术方案都有效解决了3，4-0-异亚丙基莽草酸制备成粉针剂的稳定性问题。同时意想不到的发现不使用任何注射剂骨架材料，3，4-0-异亚丙基莽草酸仍然符合粉针剂的制剂要求，从而更节约了生产成本，也避免因骨架材料的使用所可能导致的安全性问题。 下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。 实验例1不同pH值条件下3，4-0-异亚丙基莽草酸溶液稳定性实验 (一)实验方法 1、原理在药物稳定性试验中，不仅要考虑H+或OH-的专属酸碱催化，还要考虑缓冲液组成，即一般酸碱催化对药物水解速率的影响。这两种催化类型结合可以将表观水解速率Kobs描述如下 (1-1) 式中，Kobs是实验测得的表观水解速率常数；K0是无催化作用时的(或溶剂催化)速率常数；KH+和KOH-分别是专属酸、碱催化速率常数；KHX和KX-是一般酸、碱催化速率常数；[HX]和[X-]是质子化和为质子化缓冲液浓度。为了完全评估药物稳定性，消除缓冲液的影响，测定在每个pH值下不同缓冲液中的水解速率常数K，以水解速率常数K对缓冲液浓度作图，将曲线外推至缓冲液浓度为0，求出此时的水解速率常数K，再将这些外推得到的速率绘制成pH值的函数，就得到了消除缓冲液影响的pH-速率曲线图。 2、实验溶液配制方法 各个pH值条件下缓冲液的配制方法 各pH值下稳定性实验用样品的配制方法 (二)各实验条件下的试验数据与结果 1.pH＝0，25℃条件下抗栓素稳定性试验数据与结果 pH＝0，25℃条件下的溶液中抗栓素表观水解速率常数测定结果 经测定，样品配制后10分钟，已经基本分解完毕。由两点回归得回归方程y＝-0.2126x+1.0026，相关系数|r|＝1，计算降解速率常本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３，４－Ｏ－异亚丙基莽草酸的粉针剂，其特征在于由如下重量比的原料制成：　３，４－０－异亚丙基莽草酸１０重量份、氢氧化钠２－５重量份、　磷酸二氢钠７－１０重量份、磷酸氢二钠３－６重量份　注射用水１００－１０００重量份。

【技术特征摘要】
1、一种3，4-O-异亚丙基莽草酸的粉针剂，其特征在于由如下重量比的原料制成3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份、氢氧化钠2-5重量份、磷酸二氢钠7-10重量份、磷酸氢二钠3-6重量份注射用水100-1000重量份。2、如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于由如下重量比的原料制成3，4-0-异亚丙基莽草酸10重量份氢氧化钠2.37重量份磷酸二氢钠8.44重量份磷酸氢二钠4.6重量份注射用水300-900重量份。3、如权利要求1或2所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该方法为取3，4-O-异亚丙基莽草酸10重量份，加注射用水溶解，按组方量加入氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，110-140℃压力条件为0.2-1.4kg/cm2灭菌20-50分钟，微孔滤膜过滤后超滤，超滤液冷冻干燥。4、如权利要求3所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该制备方法中灭菌条件为121℃、压力为0.7kg/cm2，灭菌30分钟。5、如权利要求3所述的粉针剂的制备方法，其特征在于该方法中冷冻干燥的方法为在冷冻干燥箱中，冻至-35℃以下，保温3小时；开启真空泵，进入升华阶段，升...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪健，孙建宁，郭亚建，
申请(专利权)人：倪健，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]