指甲用医药组合物制造技术

本发明专利技术的目的在于提供一种新的外用剂，现有的外用剂均不能实现其治疗效果，其对指甲的药物渗透性优异，可以充分发挥抗真菌药的效果，对指甲真菌症、指甲念珠菌症等疾病的治疗、特别是对甲癣的治疗有效。一种指甲用医药组合物，其特征在于，含有抗真菌药、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交联型含水凝胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种可以充分发挥抗真菌药效果的、并对指曱 富于药物渗透性的指曱用医药组合物。
技术介绍
曱癣是指甲上的真菌感染症，作为难治性的疾病而被公知。 现在，作为曱癣的治疗方法，通过外用剂或口服剂进行治疗， 不过，通过口服剂治疗存在副作用或药物相互作用的问题，因 此不能进行治疗的患者也很多，对于这样的患者，通过外用剂进行治疗。不过现状是现在市售的外用剂，由于对指甲的渗 透性低，所以不能得到充分的治疗效果。由于可以简单地涂布 在指曱上，所以作为指甲真菌症的治疗用制剂，开始研究曱涂 剂和修曱制剂等被膜形成型组合物。不过，像这样的被膜形成型组合物，为了得到被膜强度或 耐水性而使用水不溶性的被膜形成剂作为被膜形成物质，所以 涂布在指甲时存在的问题是从形成在涂布面上的被膜中释放 出抗真菌药和对指曱的渗透不充分。进而也存在着组合物中的 丙酮、乙酸乙酯、曱苯等有机溶剂使指甲脱水、硬化，从而使 抗真菌药对指曱的渗透性降低的问题。另一方面，已知含有亲水性被膜形成物质、抗真菌药和水 的被膜形成性抗真菌药组合物(专利文献l )。不过，该组合物 的含水率为全部组合物的3 ~ 10%，由于含水率^f氐，对指曱的药 物渗透性低。因此通过该组合物，难以使抗真菌药渗透到指曱 上，也不能充分发挥其效果。另外，坪井等报告调制含有40%尿素的抗真菌药乳膏，将涂布有该乳膏的指曱用聚氯乙烯膜包覆，利用该密封疗法使指曱水合(非专利文献l )的方法是有效的。不过由于含有40% 尿素的药膏的稳定性和治疗方法繁杂，所以并不能称为通用性 的治疗方法。进而，已知由于指甲与皮肤角质层比，对药物透过性给与 影响的脂质成分含量明显少，所以在指甲的治疗用制剂上，通 常的皮肤用抗真菌药难于直接应用，并且已知为了有效地进行 甲裤的药物治疗，需要提高药物的水溶解度(非专利文献2)。作为提高药物水溶解度的技术，例如将水难溶性的奈康唑 做成盐酸盐来提高水溶解度，含有其和碱性物质的指曱用抗真 菌外用剂已被公知(专利文献2)。不过并不是哪一种抗真菌药 都能做成盐酸盐来提高水溶解度，这也不是一种通用的技术。另 一方面，作为将水难溶性的抗真菌药用于指甲治疗用制 剂的技术，公知的有，例如在指曱上涂布由乙醇、水和N-甲 基吡咯烷酮构成的前处理液，使药剂的透过性提高后，涂布由 凝胶基剂和抗真菌药氟康唑构成的指曱用组合物的方法(专利 文献3)。不过该方法中存在必须分两次涂布药剂的繁杂性，另 外，用于该方法的前处理液乙醇含量高，也存在着保存稳定性 的问题。另外，公知的是将水难溶性的抗真菌药灰黄霉素溶解于N -甲基-2-吡咯烷酮的组合物(专利文献4)。不过该组合物是 以高浓度含有乙醇、丙酮等有^U容剂或N -曱基-2 -吡咯烷酮 的物质，存在稳定性和刺激性方面的问题。专利文献1:日本特开平10 - 152433号公报 专利文献2:曰本泮争开2004 — 83439号7A4艮 专利文献3:日本特表2004 - 529923号公报 专利文献4:美国专利3， 932, 653号非专利文献l:日本医真菌学会志，vol.39, 11-16， 1998 非专利文献2: 7:r/^7、乂7，vol.35， 569 - 573， 1999
技术实现思路
专利技术所要解决的问题如上所述，现有的用于指曱的外用剂任何一种的治疗效果 都不能满意，希望开发出对指曱的药物渗透性优异、可充分发 挥抗真菌药效果的指甲真菌症用的新的外用剂，本专利技术的课题 是提供一种这样的外用剂。解决问题的方法
本专利技术人们为解决上述课题反复精心研究，结果发现包含 在烷基吡咯烷酮或其衍生物和交联型含水凝胶中的指甲用医药 组合物，对指曱的药物渗透性优异，可以充分发挥抗真菌药的 效果，以及若将该指甲用医药组合物用于贴剂，则进一步提高 便利性，并完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种指曱用医药组合物，其特征在于，含 有抗真菌药、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交联型含水凝胶。另外，本专利技术还提供一种将上述指曱用医药组合物在支持 体上涂布、展开而形成的指曱用贴剂。专利技术效果本专利技术的指甲用医药组合物，提高对指甲的药物渗透性， 可以充分发挥抗真菌药的效果。另外，本专利技术的指甲用医药组 合物由于不含有乙醇等，所以即使长期保存也可以稳定地保持药剂。因此，本专利技术的指曱用医药组合物，被期待作为在甲癣等 的治疗上发挥效果的外用剂进行利用。 附图说明图1是显示试验例1中经过时间与抗真菌药向指曱中的累 积透过量的关系的图。图2是设有覆盖片的本专利技术的指曱用贴剂的俯视图的一例。图3是设有覆盖片的本专利技术的指曱用贴剂的剖面图的一例。图4是将设有覆盖片的本专利技术的指曱用贴剂做成片状结构 的俯一见图的一例。 符号说明 1支持体 2乳膏 3覆盖片 4衬里5指曱用医药组合物 具体实施例方式本专利技术的指甲用医药组合物，含有抗真菌药、烷基吡咯烷 酮或其衍生物和交联型含水凝力交作为必须成分。作为用于本专利技术的指甲用医药组合物中的抗真菌药，可列 举出兰诺康唑、联苯千唑、奈康唑、氯康唑、克霉唑、酮康唑、 艾康唑(iconazole )、益康唑、奥昔康唑、-克康唑、咪康唑、异 康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、卢立康唑等唑类抗真菌药， 特比奈芬等烯丙基胺类抗真菌药，布替奈芬等苄胺类抗真菌药， 托萘酯等硫代氨基曱酸类抗真菌药，阿莫罗芬等吗啉类抗真菌药，制霉菌素等多烯大环内酯类抗真菌药，十一碳烯酸、水杨酸、环吡酮胺、西卡宁、三环萜醛、木焦油、利4立萘酯、硝吡 咯菌素、灰黄霉素、萘替芬、癣可净等其它抗真菌药和药理学 上允许的它们的盐等。在本专利技术中，在这些抗真菌药中优选水难溶性的抗真菌药， 具体可以列举兰诺康唑、联苯千唑、奈康唑、氯康唑、克霉唑、 酮康唑、硝酸艾康哇、硝酸益康唑、硝酸奥昔康唑、硝酸碌u康 唑、硝酸咪康唑、硝酸异康唑、p塞康哇、氟康哇、伊曲康唑、 盐酸特比奈芬、托萘酯、盐酸阿莫罗芬、制霉菌素。在这些水 难溶性抗真菌药中，从具有广谱抗菌谱、抗菌活性高的方面出 发，特别优选使用兰诺康唑、联苯苄唑、盐酸特比奈芬、盐酸 布替奈芬、盐酸阿莫罗芬等。另外，在本专利技术中，所谓的水难 溶性是指按照日本药局方的性状项目中的溶解性评价法评价对 水的溶解性时，在难溶程度以上的难以溶解的性质，即对水的溶解度为0.01g/ml以下。指甲用医药组合物中的这些抗真菌药的含量，可根据抗真 菌药种类适当决定，不过一般相对于指甲用医药组合物的总量 为1 ~ 10质量％ (以下仅称为％)，优选1~5%。另一方面，作为用于本专利技术的指曱用医药组合物中的烷基 吡咯烷酮或其衍生物(以下称作烷基吡咯烷酮类)，可以列 举例如选自N -甲基-2 -吡咯烷酮、N- ( 2 -羟乙基)吡咯烷 酮、N-辛基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷 酮、3 -吡咯烷酮等烷基吡咯烷酮或其衍生物中的烷基吡咯烷酮 类的1种或2种以上。在这些烷基吡咯烷酮类中，优选增进指曱 透过性的N-曱基-2 -吡咯烷酮。指曱用医药组合物中的这些烷基吡咯烷酮类的含量优选 1~20%，更优选1~10%。如果低于该范围，特别是配合有水 难溶性的抗真菌药时指曱用医药组合物的溶解性降低，另外， 如果高于该范围，则制剂稳定性降低。本专利技术的指曱用医药组合物残留的必须成分即交联型含水 凝胶，是通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种指甲用医药组合物，其特征在于，其含有抗真菌药、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交联型含水凝胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-12-28 378441/20051.一种指甲用医药组合物，其特征在于，其含有抗真菌药、烷基吡咯烷酮或其衍生物和交联型含水凝胶。2. 根据权利要求1所述的指甲用医药组合物，抗真菌药是 选自由兰诺康唑、联苯节唑、奈康唑、氯康唑、克霉唑、酮康唑、艾康唑、益康唑、奥昔康唑、辟u康唑、口米康唑、异康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、卢立康唑、特比奈芬、布替奈芬、 托萘酯、阿莫罗芬和制霉菌素或者药理学上允许的它们的盐等组成的组中的抗真菌药。3. 根据权利要求1或2所述的指曱用医药组合物，抗真菌 药是水难溶性的。4. 根据权利要求1~3中的任一项所述的指曱用医药组合 物，烷基吡咯烷酮或其衍生物是选自由N-曱基_2-吡咯烷 酮、N- (2-鞋乙基)吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、N-乙 烯基-2- p比咯烷酮、2- p比咯烷酮和3-吡咯烷酮组成的组中 的烷基吡咯烷酮或它们的衍生物的 一 种或两种以上。5. 根据权利要求1 ~4中的任一项所述的指曱用医药组合 物，交联型含水凝胶是将水溶性交联性高分子在水的存在下使 用多价金属的盐进行交联而成的物质。6. 根据权利要求5所述的指甲用医药组合物，水溶性交联 性高分子是选自由聚丙烯酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：石间智广，成濑守，金田秀男，金井和夫，关根隆志，太田真一，吉村知也，
申请(专利权)人：帝国制药株式会社，日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]