本发明专利技术涉及能够结合于血清蛋白的氨基酸序列；涉及包括或基本由所述氨基酸序列组成的化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体；涉及编码所述氨基酸序列、化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体的核酸；涉及包括所述氨基酸、化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体的组合物，且具体地药物组合物；和涉及所述氨基酸、化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】能够结合于血清蛋白的肽相关申请本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2006年12月5日提交的美国临时 申请系列号60/872,923的利益，将其全部内容引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及能够结合于血清蛋白的氨基酸序列；包括或基本由所述氨 基酸序列组成的化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体；编码所述氨 基酸序列、化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体的核酸；包括所述 氨基酸序列、化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或构建体的组合物和特别 是药物组合物；和所述氨基酸序列、化合物、蛋白质、多肽、融合蛋白或 构建体的用途。由本文中进一步的描述，本专利技术的其他方面、实施方案、优势和应用 将变得清晰。专利技术背景能够结合于血清蛋白的氨基酸序列及其在化合物、蛋白质、多肽、融 合蛋白或构建体中为了增长治疗相关蛋白质、多肽和其他化合物半衰期的 用途是本领域中已知的。例如，WO 91/01743、 WO 01/45746和WO 02/076489描述了与血清清 蛋白结合的肽部分，其能够与治疗蛋白质和其他治疗化合物和实体相融 合，从而增加其半衰期。然而，这些肽部分是细菌或合成来源的，其对于 用在治疗中是较不优选的。新生儿Fc受体(FcRn)，也称为"Brambell受体"，与延长清蛋白在 循环中的寿命有关(见Chaudhury等，实验医学杂志(The Journal of Experimental Medicine),第3巻，第197号，315-322 (2003))。 FcRn受体是由可溶性轻链、跨膜区和约50个氨基酸的胞质尾区组成的完整膜糖蛋 白，所述可溶性轻链由P2-微球蛋白组成，与具有三个细胞外结构域的43kDa链非共价结合。所述胞质尾区包含涉及受体内在化的、以二核苷酸基 序为基础的胞吞作用信号。所述a链是蛋白质非经典MHCI家族的成员。 卩2m与a链的缔合对FcRn的正确折叠和离开内质网定向到内体和细胞表 面非常关键。FcRn的总体结构类似于I类分子的总体结构。a-l和a-2区类似由8 个反向平行P链组成的平台，所述反向平行P链形成加帽(topped) 了 2 个反向平行a-螺旋的单|3-折叠，所述oc-螺旋非常类似于MHC I分子中的 肽裂(peptide cleft)。由于'a-l螺旋的全面重新定位和a-2螺旋由于存在 Pro162而引起该螺旋中断裂的C-末端部分弯曲，FcRii螺旋彼此相当靠近， 从而封闭肽结合。FcRn的Argl64侧链也封闭肽N-末端与MHC袋的潜在 相互作用。另外，a-l和a-2螺旋间的盐桥和疏水性相互作用也对沟关闭 作出贡献。因此，FcRn与抗原呈递无关，且所述肽裂是空的。FcRn结合并运输IgG由母体循环穿过胎盘合胞体滋养层到达胎儿循 环，并保护成年人中的IgG免于被降解。除体内稳态外，FcRn控制组织 中IgG的胞转作用。FcRn位于上皮细胞、内皮细胞和肝细胞中。按照Chaudhury等(见上)，清蛋白结合FcRn从而形成具有IgG的三-分子复合物。清蛋白和IgG非协作地结合于FcRn上的不同位点。人FcRn 与琼脂糖-HSA和琼脂糖-hlgG的结合是pH依赖性的，其在pH5.0时达到 最大，并在pH7.0-pH8时为零。关于FcRn以与结合IgG相同的pH依赖 方式结合清蛋白的观察提示清蛋白与FcRn相互作用并由此受到保护免于 被降解的机制与IgG的相同，并通过与FcRn类似的pH-敏感性相互作用 受到介导。利用SPR测量各个HSA结构域结合固定的可溶性hFcRn的能 力，Chaudhury显示FcRn和清蛋白通过清蛋白的D-III结构域，以pH-依 赖性方式，在与IgG结合位点不同的位点上相互作用(Chaudhmy, PhD论文, 见http:〃www.andersonlab.com/biosketchCC.htm; Chaudhury等生物^f七学 (Biochemistry), ASAP文章10.1021/bi052628y S0006-2960(05)02628-0 (网 页公开日期2006年3月22日))。埃博灵克斯股份有限公司(AblynxN.V.)的WO 04/041865描述了能 够结合于血清蛋白(和特别是针对人血清清蛋白)的纳米抗体(Nanobodies) ，其能够与其他蛋白质(诸如一种或多种能够结合于需要的靶标的其它 纳米抗体 )连接，从而增加所述蛋白质的半衰期。已知这些纳米抗体⑧ 比常规四链血清清蛋白结合抗体更有效和更稳定，这导致(1)更低的剂 量形式，更低的频率剂量，从而引起较少副作用；(2)改进的稳定性，从 而导致更广泛施用途径选择，除静脉内途径外包括口服或皮下途径；(3) 由于较低的材料成本引起的较低治疗成本。尽管如此，仍然存在对能够用于增长治疗相关蛋白质、多肽和(其他) 化合物半衰期的备选技术和部分的需要。例如，本领域中描述的一些肽部 分来自合成或半-合成来源，且可能因此包含不合乎需要的可能被人免疫系 统识别的表位，这可以引起免疫原性特性。而且，比本领域中所述的血清 蛋白结合结构域抗体和纳米抗体⑧(其有时可以具有比它们待融合或连接 的化合物更高的分子量)小的血清蛋白结合肽可能更容易处理，从而与治 疗蛋白、多肽或化合物融合或连接，和/或作为重组(融合)多肽(的一部 分)表达；可具有优越的生物物理性质(诸如溶解性、稳定性)；且在它 们连接治疗蛋白、多肽或化合物的融合体或构建体中，其可以引起减小的 位阻现象或与融合配偶体的其他不需要的相互作用或其需要的药理学特 性。WO 03/050531 (埃博灵克斯股份有限公司(AblynxN.V.)和Algonomics N.V.)描述用于识别和选择肽，具体地结合于给定靶标或目的耙标的免疫球 蛋白重链可变结构域CDR序列的方法。显示出尤其是CDR3在抗原结合 中起关键作用(Kabat和Wu, 1991)，且报告了许多情形，其中CDR3肽显 示出模拟母体抗体的抗原结合(参考例如Taub等，1991)。对于纳米抗体， CDR3在抗原结合相互作用中的优势作用甚至更明显(De Genst等,2006)。专利技术概述本专利技术的一个目的是为以上引用的现有技术中所述的血清蛋白-结 合氨基酸序列提供备选的，且特别是改善备选的氨基酸序列。通常，本专利技术通过提供这样的氨基酸序列实现该目的，所述氨基酸序列能够结合于血清蛋白和能够作为小肽或作为肽部分使用以与治疗化合 物(诸如蛋白质或多肽)连接或融合，从而增长其半衰期。这些氨基酸序 列(其在本文中也称为"单^发剪游^"^^^U")在本文中进一步定义。因此，按照第一方面，本专利技术涉及能够结合于血清蛋白和基本由CDR序列(且特别地，单一CDR序列)组成的氨基酸序列。所述氨基酸序列优选具有少于90个氨基酸残基，优选少于50个氨 基酸残基，诸如约40、 30或20个氨基酸残基的长度；和/或优选是这样的， 以致其不包含免疫球蛋白形式并且也不能够形成免疫球蛋白折叠。本专利技术的氨基酸序列优选包含CDR序列(和特别地，单一CDR序 列)，且特别地，这样的CDR序列，其是这样的以致能够结合血清蛋白， 从而允许该氨基酸序列结合于血清蛋白。CDR序列可以具体地是源自免疫球蛋白可变结构域能够结合于血清本文档来自技高网...
【技术保护点】
能够结合于血清蛋白和基本由ＣＤＲ序列组成的氨基酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：希尔德阿迪皮埃雷特勒韦兹，约斯特亚历山大科尔克曼，亨德里克斯雷内瑞斯雅各布斯马托伊斯，彼得维尔希森，斯特凡妮斯塔埃朗，
申请(专利权)人：埃博灵克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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