制备双醋瑞因的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备高纯度双醋瑞因的新方法，所述方法包括在氧化系统和自由基催化剂存在下氧化保护的芦荟大黄素，然后用乙酰基置换所述保护基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备双醋瑞因的新方法，具体地，涉及一种通过氧化结合自由基 催化生产双醋瑞因的新合成方法，得到的双醋瑞因纯度高且得率极好。
技术介绍
双醋瑞因(4，5- 二(乙酰基氧基)-9，10- 二氢-9，10- 二氧_2_蒽羧酸)是一种 具有抗关节炎活性的分子，应用在治疗上已有相当长的时间。合成双醋瑞因的许多方法已为人所知，这些方法中大部分采用芦荟素作为起始 材料，其羟基被乙酰化之后，在乙酸中与铬酸酐进行氧化反应。这样得到的双醋瑞因需要 进行多步纯化以除去残留物铬和反应副产物(例如参见EP 0 636 602, W098/56750, WO 01/96276, US 2006/0135797，US 2007/0037992)。不过，重复地纯化不仅在工业上大量使用 劳动力，而且也不足以完全除去残留物铬和反应副产物，特别是芦荟大黄素及其乙酰基衍 生物，这些都被发现成为终产物的杂质。WO 2006/051400描述了一种，该方法使用在硫酸中的亚硝酸 钠，而非铬酸酐/乙酸氧化系统。所述方法是一个放热反应，放出的热量极高，因此大规模 生产时难以控制；此外，反应需要大量的溶剂，而得率又很低。所以，所述方法不适合工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种来克服现有技术中的缺陷，以安全 和工业上可行的合成方法生产高纯度双醋瑞因，且得率高。事实上，令人惊奇地发现，芦荟大黄素的羟甲基链上的α碳可用氧化剂氧化，比 现有技术中使用的方法更适合工业采用。具体实施例方式因此，本专利技术的一方面涉及一种制备通式(I)所示的4，5_ 二(乙酰基氧基)_9， 10- 二氢-9，10- 二氧-2-蒽羧酸(下称“双醋瑞因”)及其盐的方法， 所述方法包括a)使通式(II)所示的保护的芦荟大黄素与氧化系统在碱金属或碱土金属亚氯酸 盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐存在下在合适的溶剂中反应，得到通式(IV)所示的化合物， 其中，通式(II)中Pr是在水性环境中不可水解的保护基，所述氧化系统包括通式 (III)所示的自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基 其中R1是Η、0Η、0-烷基或0-烷酰基， b)用乙酰基置换所述Pr保护基，若有需要，分离和纯化得到的双醋瑞因。根据本专利技术，所述Pr基团是在水性环境中不可水解的并且与氧化反应兼容的保 护基团，较佳地，是可用路易斯酸例如乙酸酐/FeCl3系统裂解的保护基。合适的保护基例如是苄基或取代的苄基。术语碱金属或碱土金属亚氯酸盐/次氯酸盐指的是碱金属或碱土金属形成的亚 氯酸盐/次氯酸盐。较佳的金属是钠。通式(III)自由基氧化系统与碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属 次氯酸盐已为本领域所知。优选的通式(III)自由基是自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基(下文 称“TEMPO”)。通式(III)自由基有利地是TEMPO自由基，其使用量以待氧化的化合物的摩尔数 计，一般在4%至10% (摩尔)范围内，较佳地在6%至8% (摩尔)范围内。碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在 160%至250% (摩尔)范围内，较佳地在200%至220% (摩尔)范围内。碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在2.0%至8% (摩尔)范围内，较佳地在5%至6% (摩尔)范围内。氧化反应中使用的溶剂是惰性溶剂，例如选自乙腈；直链醚或环状醚，如四氢呋 喃、二噁烷、二乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚；叔醇；苯；甲苯； 链烧，例如己烷、戊烷；商化溶剂，例如氯仿、四氯化碳；及其混合物。特别优选的溶剂是乙腈。氧化反应有利地分两个阶段进行首先，通式(II)所示的起始化合物在反应溶剂 中与通式(III)所示的自由基以及碱金属或碱土金属亚氯酸盐反应，有利地反应在室温至 500C之间的温度下，较佳地大约30-400C，例如大约35°C下进行。在第二阶段，加入次氯酸钠，混合物有利地在大约室温至回流温度之间的温度下， 较佳地大约50-80°C，例如大约60-65°C下进行反应。根据一特别优选的实施例，氧化反应在缓冲液系统存在下进行，所述缓冲液系统 例如是PH 6-7的磷酸盐缓冲液系统(碱金属或碱土金属磷酸二氢盐/磷酸氢钠)。氧化反应在数小时内完成。一般情况下，2至5小时已足够氧化所有起始物；本领 域技术人员利用公知的技术可以在任何情况下监测反应进程。根据本专利技术一优选实施例，由氧化反应(a)得到的通式(IV)产物例如通过在合适 的溶剂(该产物其中一种盐的水性/有机溶液)中重复地萃取来提纯。根据一特别优选实施例，由氧化反应(a)得到的通式(IV)所示的产物，例如Pr基 团是苄基或取代的苄基的通式(V)产物，是这样提纯的在胺例如叔胺如三乙胺存在下溶 解在水和二甲基甲酰胺的混合物中；使用例如乙酸乙酯重复萃取水/有机相之后，在水/有 机相中加入酸，例如盐酸，然后分离形成的沉淀。可由步骤(a)得到的通式(IV)化合物，其中Pr是苄基，即1，8_ 二苄基氧化蒽 醌-3-羧酸(二苄基大黄酸)，是中间体产物，将在以下实施例部分详细描述和表征，它是本 专利技术另一个主题。通式(IV)所示的产物可通过用乙酰化剂例如乙酸酐在合适的催化剂如路易斯酸 中进行处理的单个反应转化为双醋瑞因，所述路易斯酸有利地是氯化铁较佳地无水氯化 铁。以此方式除去Pr基团，并且在单个反应中引入乙酰基。因此，根据一特别优选实施例，本专利技术涉及一种，所述方法包 括使通式(II)化合物(其中Pr是苄基或保护的苄基)与通式(III)自由基(其中R1是 H)在碱金属或碱土金属亚氯酸盐(有利地亚氯酸钠)和碱金属或碱土金属次氯酸盐(有利 地次氯酸钠)存在下，在合适的溶剂中反应，然后使得到的通式(IV)化合物与乙酸酐在无 水氯化铁存在下反应。这样得到的双醋瑞因可被使用，或者若希望或有需要的话，按照本领域技术人员 公知的方法进一步纯化。合成过程中没有含铬的试剂，这是本专利技术的重大优点，即获得不含铬的终化合物。 为了证实这一点，对通式(I)化合物进行分析，结果显示铬含量低于使用的设备可追踪的 极限(< lppm)。采用本专利技术的方法得到的双醋瑞因不含铬(< lppm)，并且含有的芦荟大黄素(或 其乙酰基衍生物)的含量不超过2ppm。该化合物是本专利技术的另一个主题。本专利技术还涉及含有双醋瑞因的药物组合物，所述双醋瑞因不含铬，例如铬的含量低于可追踪的极限(< lppm)。本专利技术还涉及含有双醋瑞因的药物组合物，所述双醋瑞因含有的芦荟大黄素(或 其乙酰基衍生物)的含量不超过2ppm，有利地在2ppm与0. Ippm之间，例如在2ppm与 0. 5ppm之间，或者低于可追踪的极限。本专利技术另一方面涉及双醋瑞因在制备药物组合物，有利地制备具有抗关节炎活性 的药物组合物，中的用途，所述双醋瑞因不含铬(< lppm)，并且含有的芦荟大黄素(或其乙 酰基衍生物)的含量不超过2ppm(有利地在2ppm与0. Ippm之间，例如在2ppm与0. 5ppm 之间，或者低于可追踪的极限)。本专利技术的较佳实施例在本专利技术的实施例部分作详细描述。实施例11,8- 二苄基氧基_3-(羟甲基)蒽醌(二苄基芦荟大黄素)的制备把4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）所示的４，５－二（乙酰基氧基）－９，１０－二氢－９，１０－二氧－２－蒽羧酸及其盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）所述方法包括：ａ）使通式（Ⅱ）所示的保护的芦荟大黄素与氧化系统在碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐存在下在合适的溶剂中反应，得到通式（Ⅳ）所示的化合物，＊＊＊（Ⅱ）其中，通式（Ⅱ）中Ｐｒ是在水性环境中不可水解的保护基，所述氧化系统包括通式（Ⅲ）所示的自由基２，２，６，６－四甲基－１－哌啶基－Ｎ－氧基：＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↓［１］选自Ｈ、ＯＨ、Ｏ－烷基和Ｏ－烷酰基，＊＊＊（Ⅳ）ｂ）用乙酰基置换所述Ｐｒ保护基，任选地分离和纯化得到的通式（Ⅰ）所示的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A萨尔维，A纳迪，S马约纳，M萨达，
申请(专利权)人：化学实验室国际股份公司，
类型：发明
国别省市：IT