醋丁酰心安的合成方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，特别涉及到心脑血管药物醋丁酰心安的合成方法。本发明专利技术的方法包括：在10～30℃温度下，在3～20wt％的碱溶液存在下，摩尔比为1∶1～1∶10的5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮与环氧氯丙烷反应，其中环氧氯丙烷以分批滴加的方式加入到反应体系中，在反应过程中补加碱，反应后得到5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮；而后5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮与异丙胺，按摩尔比1∶1～1∶20，在60～90℃的温度下，在有机溶剂存在下，进行反应，得到醋丁酰心安。本发明专利技术的方法抑制了环氧氯丙烷开环聚合的副反应，提高了反应的收率，从已有的12.6％提高到66.5％；本方法反应条件温和，操作简便易行，收率高，成本低。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及到心脑血管药物。
技术介绍
醋丁酰心安是一种循环系统药物，对治疗高血压、心绞痛、抗心律不齐、心动过速和早搏等均有明显疗效。醋丁酰心安的合成一般经过二步反应，首先在碱性条件下，5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮与环氧氯丙烷反应生成5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮；而后5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮与异丙胺反应，生成醋丁酰心安，这两步反应方程式如下所示 通过上述两步反应合成醋丁酰心安，曾有相关的研究报道。在第一步反应中，美国专利3,726,919公开的方法是采用醇钠作为催化剂，DMF作为溶剂，在100℃下进行反应，该方法在操作中要求先以醇和金属钠反应制得醇钠，在醇钠催化下进行，该反应过程复杂，给大批量生产造成一定困难。美国专利3,928,601公开了以吡啶为溶剂，西班牙专利544,803公开了以甲腈做溶剂，美国专利4,045,482公开了以丙酮为溶剂进行回流反应，但这些方法有一个共同的缺陷就是都需要在加热回流条件下进行。环氧氯丙烷在该条件下往往发生开环聚合副反应，造成副反应加快，原料浪费，收率偏低，成本增大。在第二步反应中，美国专利3,726,919公开了产品后处理过程中以1mol/L的盐酸溶液为萃取剂萃取产物，但用该溶液萃取后残留杂质多，给后续的重结晶带来一定困难。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，为了克服现有技术中存在的环氧氯丙烷在加热回流条件下易发生开环聚合副反应的缺陷，为了解决批量生产困难、收率低和成本高等问题，提供一种在较低温度下反应条件温和、操作简便、收率高、成本低并适宜工业化生产的。本专利技术提供的，步骤包括(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮的合成将3～20wt％的碱溶液加入到反应器中，在1～2小时内，在搅拌下将5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮分批加入到碱溶液中，并使5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮完全溶解，其中碱的摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的0.5～4倍；将反应温度控制在10～30℃，然后将摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.5～5倍的环氧氯丙烷滴加到反应体系中，在反应进行4～12小时后，再向反应体系中滴加摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.25～2.5倍的环氧氯丙烷，反应继续进行4～12小时后，再向反应体系中滴加摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.25～2.5倍的环氧氯丙烷；在第一次滴加环氧氯丙烷后，在反应进行期间分2次或2次以上向反应体系中补加入碱，使补加碱的总量为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的0.5～4倍；反应时间持续大约为12～40小时，得到一反应混合物；用有机溶剂萃取所得到的反应混合物，萃取液通过蒸馏除去溶剂后，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮固体产物。(2)醋丁酰心安的合成将上述步骤(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮与异丙胺，按摩尔比1∶1～1∶20，在60～90℃的温度下，在有机溶剂存在下，反应3～7小时，得到的反应混合物经分离，制得醋丁酰心安；其中所述有机溶剂为甲醇或乙醇，用量为每克5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮加有机溶剂10～60ml。在本专利技术的合成方法中，在所述步骤(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮的合成中为了使5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮完全溶解于碱溶液中，5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮最好分两次以上加入到碱溶液中，其原则是先加入的5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮完全溶解于碱溶液中后，再继续加入后一批，每次的加料量和每两次加料的间隔时间由溶解情况而定，以5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮能完全溶解在碱溶液中为准；同时控制碱液浓度为3-20wt％，优选8-13wt％，以保证5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮在碱液中有良好的溶解性。对于该步反应5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮和环氧氯丙烷总用量的摩尔比是1∶1～1∶10，优选1∶3～1∶6。环氧氯丙烷需要采用滴加的方式加入到反应体系中，优选分批滴加，即在5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮全部溶解于碱溶液之后，将摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.5～5倍的环氧氯丙烷滴加到反应体系中，在反应进行4～12小时后，再向反应体系中滴加摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.25～2.5倍的环氧氯丙烷，反应继续进行4～12小时后，又一次向反应体系中滴加摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.25～2.5倍的环氧氯丙烷，这样可以避免环氧氯丙烷因局部浓度过大而发生开环聚合反应。所述碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾等。在反应体系中碱的浓度控制在3～20wt％，优选8～13wt％；反应体系中碱的总摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的1～8倍，优选3～5倍。这样既可以提供足够的氢氧根离子进行催化作用，又可以尽量减少环氧氯丙烷在碱性条件下开环聚合的副反应。在5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮与环氧氯丙烷之间的反应完成后，采用有机溶剂萃取所得到的反应混合物，所得有机溶剂萃取液经减压蒸馏除去溶剂后，得到5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮固体产物，该产物可通过重结晶进行纯化，这一步最高收率为90％。其中所述有机溶剂为卤代烃或酯，卤代烃例如二氯甲烷或三氯甲烷，酯例如乙酸乙酯。在本专利技术合成方法的步骤(2)醋丁酰心安的合成中，通过5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮与异丙胺反应，生成醋丁酰心安。其中，5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮和异丙胺的摩尔比是1∶1～1∶20，优选1∶5～1∶10。在5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮和异丙胺之间的反应结束后，对所得到的反应混合物进行减压蒸馏，除去溶剂和过量的异丙胺，得到油状物；将该油状物溶解在乙酸乙酯中，得到乙酸乙酯溶液，然后用酒石酸水溶液萃取乙酸乙酯溶液，所得到的酒石酸水溶液萃取液用碱调pH＝11～12，再用卤代烃萃取该水溶液，分出卤代烃层，加无水硫酸钠对卤代烃层进行干燥，干燥后减压蒸馏除去卤代烃，得到醋丁酰心安固体。所述卤代烃如二氯甲烷或氯仿。采用重结晶的方法可以进一步精制醋丁酰心安。该步骤收率可达75％。由于在30℃以上，环氧氯丙烷易发生开环聚合反应，所以在本专利技术合成方法的步骤(1)中5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮与环氧氯丙烷之间的反应控制在10～30℃下进行，从而抑制了环氧氯丙烷的开环聚合反应，提高了反应的收率；本方法反应条件温和，无高温和低温要求，无加压和特殊设备要求，操作简便易行，纯化技术成熟；两步反应的总收率(按实际所得产品质量与理论上应得产品质量之比计算)从相关文献(美国专利3,726,919)的12.6％提高到66.5％。本专利技术为心脑血管药醋丁酰心安的合成探索出一条收率高、成本低的方法。具体实施例方式下面通过实施例对本专利技术做进一步的说明。实施例1(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮的合成在室温19℃下，在500ml容器中，将11g固体氢氧化钠溶于150ml水中，得到氢氧化钠溶液；在2小时内，在搅拌下，分5次将5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮固体加入到氢氧化钠溶液中，每次加入量为8g，每次使之溶解后再加下一批5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮。在5-丁酰胺基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种醋丁酰心安的合成方法，其特征是该方法的步骤包括(1)5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮的合成将3～20wt％的碱溶液加入到反应器中，将5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮分批加入到碱溶液中，并使5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮完全溶解，其中碱的摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的0.5～4倍；将反应温度控制在10～30℃，然后将摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.5～5倍的环氧氯丙烷滴加到反应体系中，在反应进行4～12小时后，向反应体系中滴加摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.25～2.5倍的环氧氯丙烷，反应继续进行4～12小时后，再向反应体系中滴加摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数0.25～2.5倍的环氧氯丙烷；在第一次滴加环氧氯丙烷后，在反应进行期间分2次或2次以上向反应体系中补加入碱，使补加碱的总量为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮摩尔数的0.5～4倍；反应后得到一反应混合物；该反应混合物经分离得到5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮白色固体；(2)醋丁酰心安的合成将上述步骤(1)制得的5-丁酰胺基-2-(2，3-环氧丙氧基)苯乙酮与异丙胺，按摩尔比1∶1～1∶20，在60～90℃的温度下，在有机溶剂存在下，反应3～7小时，得到的反应混合物经分离，制得醋丁酰心安。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的碱溶液的浓度为8～13wt％。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反应体系中加入碱的总摩尔数为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：王乃兴，刘薇，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：