一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法技术

本发明专利技术提出了一种双醋瑞因的改进合成方法：即以３－硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚进行傅克反应，经还原、环合和重氮化合成中间体大黄酚；将大黄酚乙酰化和氧化得到纯度高的双醋瑞因，总收率３３．７％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及解热镇痛药、骨关节炎治疗药双醋瑞因以及中间体大黄酚的改进合成方法。
技术介绍
大黄酚(大黄根酸，Chrysophanol)和大黄酸(1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸，Rhein)是从蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum)根茎中提取而得的主要成份，具有抗菌、抗癌活性和导泻及利尿作用。大黄酸的乙酰衍生物即双乙酰大黄酸(Diacerein)用于治疗类风湿病和骨关节炎。由于双醋瑞因被应用于治疗关节基质退化疾病和连接组织基质疾病，类风湿性关节炎，而且还具有解热镇痛作用，被医学和药学界重视而上市。 大黄酚芦荟大黄素 大黄酸 双醋瑞因中外学者荐以芦荟大黄素(Aloe-Emodin)为原料经乙酰化、氧化、水解得到大黄酸(Cahn R.S.etal，J.Chem.Soc.152581932，Natalevittale.U.S.5,65 2269，1997和陈文浩，朱巧庆，朱清；Journal of NanJingCollege of Pharmacy，17(1)，1，1986)或以大黄为原料提取大黄酚，再经氧化得到大黄酸，然后经乙酰化，也可以得到双醋瑞因，但是均遇到技术或成本难题。以前大黄酚、芦荟大黄素是从自然资源例如大黄、芦荟(Aloe)和番泻叶(Senna)通过实验、提取和纯化过程，而浪费大量植物资源材料。而且，植物资源材料定期或不定期价格涨落，因此从植物原料估算大规模制造商业产品几乎是不可能的，这在制药行业是个严重的缺陷，而药品价格是由政府权力部门严格管理的。据文献报道，将大黄酚先乙酰化保护羟基，经三氧化铬氧化成大黄酸(Robinson and Simonsen，J.Chem.Soc.1085，1909)，然后大黄酸经醋酐、醋酸钠乙酰化即得双醋瑞因(Oesterle，Arch Pharm241，607，1903)。然而重金属铬离子对人体有害，其水溶液易污染环境。从文献来看，中间体大黄酚的合成主要有三类方法(1)3-硝基邻苯二甲酸酐法，R.Eder和C.Widmer(Helv.Chim.Acta5，3，1922；6，419，1923)以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料，经傅克(Friedel-Crafts)反应，还原、环合、重氮化制备大黄酚。这是第一个报导全合成大黄酚的重要文献，原料易得，工艺相对不复杂。但其缺陷也是明显的，例如用氢氧化亚铁和氨还原，不易分离产物，铁泥对环境有污染；各步反应可操作性较差；经实验，重氮化和环合两步收率均很低。该法除提供了第一步收率为40％以外，其它数据文献中未记载。(2)胡桃醌法，①Michael.E.Jung和John.A.Lowe等(Tetrahedronvol40(22)4751，1984)以胡桃醌与6-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮经三步反应制得大黄酚，收率49.6％。但该方法在制备吡喃酮中间体时使用到重氮甲烷，操作不安全；最后又要用48％氢溴酸脱甲基，不适合工业化生产。②K.Krohn等(Liebigs Ann.Chem.，2285，1981)以胡桃醌和异戊二烯三甲基硅醚进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应和Jone’s试剂氧化，再芳构化获得大黄酚，收率45.8％。该法环合时存在异构体，分离纯化有难度。(3)卤代醌法，①Gerard.Lang等(U.S.3773801，1973)使用2-溴-5-氯-8-羟基醌与1，1-二乙氧基-3-甲基丁二烯进行狄尔斯-阿尔德反应，反应生成得乙氧基化合物经氢碘酸脱乙基，用三氧化铬氧化(芳构化)得大黄酚，但氢碘酸价格昂贵，对人和环境污染严重。第一步的收率为75％，其它数据文献中未记载。②Cyril Estanol(U.S.5,948,924，1999)以3-氯胡桃醌和1-乙酰氧基-3-甲基-1，3-丁二烯，通过狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应和芳构化得到产物，收率35.7％。但环合时有10％的异构体副产物。综合上述全合成双醋瑞因和中间体大黄酚的各种方法，参考R.Eder的全合成大黄酚工艺路线，进行工艺改进；对合成双醋瑞因的工艺条件进行中试优化，使之易于工业化生产是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术惊奇地发现并提供一种用化学合成方法制备中间体大黄酚，再经乙酰化和氧化获得双醋瑞因而可以工业化生产的改进方法。本专利技术提出的改进方案步骤之一，是将大黄酚先用醋酐冰醋酸保护1，8位两个羟基，不用三氧化铬(CrO3)而用高锰酸钾(KMnO4)在氢氧化钾水溶液条件下氧化，由于副产物二氧化锰可活化和综合利用，对环境无污染。本专利技术进一步提出的改进方案步骤之二，是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料经傅克酰化、还原、环合和重氮化反应制得大黄酚。傅克酰化反应中提供了详细得操作、过程和收率数据。R.Eder法经改进，制备大黄酚的四步反应收率达到41.5％；用雷尼镍或钯炭催化氢化法还原硝基物成氨基物，操作洁净，产品收率高。纯度和色泽均有改进。本专利技术更进一步提出改进方案步骤之三，是步骤一环合过程中，为了尽可能避免Hayashi重排，应用强酸如硫酸或三氟甲基磺酸(CF3SO3H)，在15℃，反应2小时，得到纯度好，收率高的1-羟基-8-氨基-3-甲基蒽醌。起始原料3-硝基邻苯二甲酸酐由常州武进康达化工有限公司生产提供；间甲酚由德国拜耳公司生产市售；其余化工原料市场均有售。本专利技术的优点是提供了全合成双醋瑞因各步反应详尽的实验数据和收率，工艺经中试优化，使R.Eder法制备中间体大黄酚总收率达到41.5％；还原反应用雷尼镍或钯炭催化氢化操作洁净，产品品质有保证；环合反应应用强酸如浓硫酸或三氟甲基磺酸，得到纯度好，收率高的1-羟基-8-氨基-3-甲基蒽醌，氧化反应用高锰酸钾避免了三氧化铬或重铬酸钾等对环境的污染；六步反应总收率33.7％。下面通过实施例对本专利技术作进一步说明。应该理解的是，本专利技术实施例所述制备方法仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。除非另有说明，本专利技术中的百分数是重量百分数。实施例一、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸的制备称取3-硝基邻苯二甲酸酐96.6g(0.5mol)和间甲酚400g(3.7mol)，投入到配有密封搅拌器，无水氯化钙干燥管和回流冷凝器的2L三口烧瓶中，烧瓶在冰水浴中冷却，一次加入200g(1.5mol)粉末状的无水三氯化铝，开动搅拌，升温，加热至100-110℃，剧烈搅拌3小时至氯化氢的放出停止，有粘稠的红棕色的物质产生。边搅拌边加冰，直到过量的三氯化铬通过加入150ml浓盐酸，产物凝聚，溶液澄清。经过滤，滤饼再用50g碳酸钠处理，过滤，干燥，得白色晶体2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸107.8g，收率71.6％，mp236-239℃，含量(HPLC)≥96.0％。实施例二、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-氨基苯甲酸的制备将2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸301g(1mol)、300ml无水乙醇及5g雷尼镍或10％钯炭投入1L高压釜。关闭高压釜，通入氢气，升温至25℃使压力为20-40Mpa，中速搅拌，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以３－硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚傅克酰化、还原、环合、重氮化反应制备中间体大黄酚，再将大黄酚乙酰化和氧化反应制备双醋瑞因的改进合成方法。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新，梅以成，
申请(专利权)人：南京莱因医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]