用于活性物质丁丙诺啡的给药的透皮治疗系统技术方案

本发明专利技术涉及用于给药活性物质丁丙诺啡的透皮治疗系统。所述系统以显著提高的活性物质利用率用于疼痛治疗，包含至少一种决定丁丙诺啡在基质层中的溶解度并同样可吸收的羧酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及以显著提高的活性物质利用率用于疼痛治疗的透皮治疗系统，其包含至少一种决定丁丙诺啡在基质层中的溶解度并同样可吸收的羧酸。活性物质丁丙诺啡(17-(环丙基甲基)-α-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧基-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6，14-亚乙烯基吗啡烷-7-甲醇)是部分合成的阿片剂，相比该物质类别的其它化合物，丁丙诺啡的优点在于较高的活性。这意味着，在癌症(或不幸地诊断为晚期的肿瘤患者中)用约1mg的日剂量可以实现疼痛消失。在此，丁丙诺啡相比合成的阿片样物质芬太尼及其类似物表现为，其成瘾性比这类化合物低。缺点在于，由于丁丙诺啡的高分子量，即467.64道尔顿，使得它难以实现透皮吸收。尽管如此，已经商购可得含丁丙诺啡的透皮系统(例如或)。在德国专利DE 39 39 376 C1中描述了其作用模式。活性物质均匀溶解于聚丙烯酸酯基质中，其中羧酸用作渗透促进剂和增溶剂。活性物质均匀溶解地存在于其中的系统，通常表现出低活性物质利用率。其原因是，决定活性物质递送的活性物质的热动力学活性在施用期间由于不断降低的活性物质负荷而降低。在整个施用时间内均匀的活性物质递送只有通过比待递送量相对高的活性物质负荷才能达到。针对在欧洲上市的产品35的数据可以推导出例如活性物质利用率在整个使用期间只有17％。由于丁丙诺啡是贵重的活性物质，较高的活性物质利用率就成本方面而言是显著有利的。此外，系统尽可能低地负荷属于麻醉剂的丁丙诺啡，并由此造成的使用后在使用过的系统中尽可能低的残留量从安全性方面来说非常渴求。-->因此本专利技术的任务在于，开发这样的TTS，使得难以实现透皮吸收的活性物质丁丙诺啡，以显著提高的透皮施用活性物质利用率获得。该任务根据本专利技术以令人惊讶的方式通过用于在皮肤上给药丁丙诺啡的透皮治疗系统而解决，其中所述TTS包括活性物质不能渗透的背衬层；至少一个粘附性的、包含活性物质丁丙诺啡和至少一种羧酸的基质层和任选地在使用前可揭除的保护层。所述基质层基于聚硅氧烷或聚异丁烯构造。将丁丙诺啡溶解于羧酸中并且所得溶液以小液滴分散于基质层中。这之所以令人惊讶，是因为丁丙诺啡由于其已知的物理化学特性，特别是由于其难溶性，其216℃的相对高的熔点和其已经提及的高分子量，而易于结晶。出于该原因，使用具有至少一种酸基团的溶剂，以便防止在药物储存期间丁丙诺啡结晶。丁丙诺啡本身以及羧酸在聚硅氧烷或聚异丁烯中都具有极低的溶解度。因此可能的是，将丁丙诺啡溶于羧酸中并将所得溶液以小液滴分散在基于聚硅氧烷、优选耐胺的二甲基聚硅氧烷中，特别优选由耐胺的和非-耐胺的二甲基聚硅氧烷组成的混合物中(其中包含最多40重量％，优选2-20重量％的非-耐胺的二甲基聚硅氧烷)，或者作为制备基质层的基础聚合物的聚异丁烯中。在此，重要的是，由丁丙诺啡和羧酸构成的混合物以液态存在。通常，使用的羧酸难溶于粘合剂的有机溶剂中。因此由丁丙诺啡和羧酸构成的液态混合物可以分散于粘合剂溶液中，其中在除去溶剂后仍维持分散。在这种基质层中丁丙诺啡的溶解度实际上只取决于羧酸的量。分散溶液的量可以为直至40重量％，其中优选不超过20重量％。液滴的粒度本身应该优选不超过50μm。此外，优选的粒度取决于基质层的厚度。图1展示了这种单层的自粘性系统的图解说明。在图2中描绘了具有皮肤接触层的系统，图3展示了具有覆盖贴片的多层系统。其中：1背衬层2.具有丁丙诺啡-羧酸溶液的分散液滴的基于聚硅氧烷的基质层3.在使用前需揭除的保护层-->4.基于聚丙烯酸酯粘合剂的皮肤接触层5.不含丁丙诺啡的粘附层6.背衬层(例如肤色的)因为羧酸同样可以通过皮肤吸收，所以在施用期间其在系统中的量降低并因此丁丙诺啡的饱和溶解度也降低。由此补偿由于药物递送导致的丁丙诺啡的热动力学活性的降低。羧酸的选择取决于通过皮肤的吸收，其相比丁丙诺啡，同样快，优选较快。优选使用在皮肤温度下为液态的羧酸。所述羧酸选自油酸、乙酰丙酸、亚油酸和亚麻酸。在适合的实施形式中实现，在施用期间达到过饱和状态。在过饱和系统中，活性物质的热动力学活性并因此还有每单位表面积的渗透速率均相应于过饱和系数地提高。有利的是，可以由此将递送面积以及系统的面积最小化。在储存期间丁丙诺啡和酸都保留在聚合物基质中，以便所述系统在该时期内最多是饱和的并防止活性物质重结晶。本专利技术的另一方面涉及以下效应，即在这种系统中在过快的酸的递送的情况下，热动力学活性的提高可以导致在施用后渗透速率过快提高。结果所述TTS由于过快的活性物质递送提前耗尽。现在发现，这种效应通过加入基于聚丙烯酸酯的另一个层而避免。该层优选位于含活性物质的聚合物基质层与皮肤之间，或者位于基质层与背衬层之间。该附加的层优选构造为自粘性的皮肤接触层。丁丙诺啡在聚丙烯酸酯中的溶解度显著高于在聚硅氧烷或聚异丁烯中，并取决于精确的组成达到直至约10重量％。因为整个系统由此对丁丙诺啡具有较高的饱和溶解度，通过酸的递送导致的过饱和程度经丁丙诺啡从基质层再分布到聚丙烯酸酯层而降低。活性物质的递送由此变得更均匀并避免系统提前耗尽。结果表明，在优选的实施形式中，在基质层负荷了约0.4mg的丁丙诺啡并使用羧酸乙酰丙酸的情况下，每cm2具有15-30g/m2的层重的皮肤接触层是足够的，以便达到希望的效果。关于用于制备聚丙烯酸酯粘合剂的单体原则上没有限制。然而由理论考虑出发，优选不含游离羧基的粘合剂，因为游离羧基会使碱性-->的丁丙诺啡通过形成盐而不迁移。图2展示了这种系统的图解说明；该系统的制备在实施例1中描述。基质层和皮肤接触层的厚度必须分别取决于在基质层中所选择的活性物质浓度或每单位面积的活性物质量而优化。所述酸在基质层中的量或浓度取决于其对丁丙诺啡的溶解能力。在优选的使用乙酰丙酸的情况下，丁丙诺啡和酸以相同的重量比使用。证实这两种物质所选择的浓度为7至9重量％是适合的，但是在选择层重对的相应的考虑不影响TTS的功效的情况下，也可以选择其它浓度。根据实施例1的透皮治疗系统在对人的药物动力学研究中与作为参考系统的已经上市的TTS进行对比。结果表明，具有6.3mg的丁丙诺啡含量的17cm2大的根据实施例1的系统相当于具有20mg活性物质含量的25cm2大的参考TTS。在考虑到公布的35μg/h TTS的参考产品的递送，因此对于参考产品提供17％的活性物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在皮肤上给予丁丙诺啡的透皮治疗系统，包括活性物质不能渗透的背衬层；至少一个粘附性的、包含活性物质丁丙诺啡和至少一种羧酸的基质层；和任选地在使用前可揭除的保护层，其特征在于，所述基质层基于聚硅氧烷或聚异丁烯地构造，丁丙诺啡溶解于羧酸中且所得溶液以小液滴的形式分散于基质层中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2006-11-21 102006054731.41.用于在皮肤上给予丁丙诺啡的透皮治疗系统，包括活性物质
不能渗透的背衬层；至少一个粘附性的、包含活性物质丁丙诺啡和至
少一种羧酸的基质层；和任选地在使用前可揭除的保护层，其特征在
于，所述基质层基于聚硅氧烷或聚异丁烯地构造，丁丙诺啡溶解于羧
酸中且所得溶液以小液滴的形式分散于基质层中。
2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚硅氧
烷为耐胺的二甲基聚硅氧烷。
3.根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚硅氧
烷为由耐胺的和非耐胺的二甲基聚硅氧烷组成的混合物，其中包含直
至40重量％的非耐胺的二甲基聚硅氧烷。
4.根据前述权利要求中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在
于，所述羧酸比活性物质丁丙诺啡更快地扩散到皮肤中。
5.根据前述权利要求中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在
于，分散溶液的量为直至40重量％，...

【专利技术属性】
技术研发人员：T希勒，M霍斯特曼，W穆勒，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]