藻酸盐低聚物在抗击生物膜中的用途制造技术

本发明专利技术提供用于抗击生物膜的方法，所述方法包括使所述生物膜与藻酸盐低聚物接触。所述生物膜可以处于有生命或无生命的表面上，并且本发明专利技术提供医学和非医学的用途和方法。在一方面，本发明专利技术提供用于治疗或预防受试对象中的生物膜感染的藻酸盐低聚物。在另一方面，所述方法可用于抗击非生物表面上的生物膜，例如，出于消毒和清洁目的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗击生物膜的方法。具体地，本专利技术涉及使用特定类别的藻酸盐、特别 是某些藻酸盐低聚物来抗击生物膜，所述生物膜包括生物表面和非生物表面上的生物膜。 因此，本专利技术提供了抗击生物膜感染或防止无生命表面上的生物膜形成的医学和非医学用 途和方法，例如用于消毒和清洁目的。本专利技术基于以下令人惊奇的发现某些藻酸盐低聚物 能够与生物膜相互作用并且干扰生物膜。
技术介绍
通常，术语生物膜是由细胞外聚合物(在本领域也称为糖萼(glycocalyx))的基 质包围的微生物的集合或群落。这些细胞外聚合物通常为多糖，特别是由生物体自身产生 的多糖，但是它们也能够包含其它生物聚合物。生物膜通常附着在可能是惰性或活的表面， 并且还已经观察到生物膜可以由相互附着的微生物形成或者在任何界面形成。因此，通常 将生物膜表征为高度有组织的微生物的多细胞群落，所述微生物被包裹在细胞外聚合物基 质、通常为多糖基质中，或被其包围，并且通常与表面或界面紧密联系。此类生长模式对微 生物而言是保护性的，并且使其难以除去或根除(例如，如下文所进一步讨论，对抗微生物 剂或宿主防御或清除机制的顽抗性或抗性)。根据本专利技术，认为藻酸盐低聚物可以与生物膜 的聚合物基质相互作用，从而削弱生物膜。如下文所进一步讨论，在感染、污染、污损和腐败 方面，生物膜引起显著的商业、工业和医学问题，因此本专利技术在使得能够或促进抗击此类生 物膜上提供显著的优点，所述对生物膜的抗击既包括减少或避免生物膜的形成，也包括使 其更易被除去或减少，例如，更易于受到抗微生物剂(包括消毒剂或抗生素)的影响，或在 感染的情况下的确更易于受到受感染宿主的免疫响应的影响。因而可以增强治疗和非治疗 性的抗微生物剂、特别包括抗生素的功效。如果存在有益于微生物建群的条件，发现生物膜普遍地存在于各种表面或界面上 (例如水/固体和水/气体(例如水/空气)界面)。基本上，生物膜将形成于任何存在微 生物和界面或表面的地方，特别是暴露于水或湿气的表面，并且现在认为生物膜是在此类 表面或界面上微生物生长的自然状态。如上所述，基本而言，生物膜为微生物集落在表面上 或在界面处的复杂且有组织的排列，这在水或湿气存在时特别可能发生。这些集落的组织 化是由微生物产生其中“包埋”有细胞的有组织的细胞外基质的能力造成的。该基质由微 生物生成的生物聚合物形成，而多糖通常在所述生物聚合物中占优势。生物膜群落中的微生物显示出细胞水平的性质(表型)，该性质不与其浮游生物 (自由漂浮)等效物共有。事实上，认为在生物膜中的微生物与浮游生物的自由漂浮细胞极 其不同。在群落水平上还观察到进一步差异，并且将其归因于细胞外基质的作用。也许最 值得注意的是通常观察到的以下现象在生物膜环境中的微生物对于抗微生物剂(例如抗 生素、抗真菌剂和杀菌剂)和宿主免疫防御或清除机制显示出不同的易感性。据信该抗性 由细胞外基质的屏障效应和/或微生物自身的表型改变导致。例如，一旦生物膜形成，抗体 不再附着至生物膜内的微生物(例如细菌)。实验已显示，抗体在生物膜的外部而不是在生物膜自身内厚厚地结壳。对于抵抗生物膜的白细胞活性的研究已经说明了类似的发现。在 浮游微生物与其驻留于生物膜集落中的等效物之间的毒素产生也可能不同，这表明了微生 物中的表型改变。此外，还认为在生物膜中的微生物可以较缓慢地生长，结果吸收抗微生物 剂更缓慢。生物膜易于在水生环境表面上形成，并且在暴露于水的任何表面(任何“湿”表 面)上已建立的微生物集落几乎肯定作为生物膜结构存在。此外，生物膜还可以在微生物 感染的情况下(即在受感染宿主内或其上)形成，现在这正变得明显且越来越多地被记载。 因而，生物膜的形成还可以在“生理学”或“生物”表面(其为有生命的表面或生物表面) 上发生，或在受感染宿主生物体(例如人类或非人类动物受试对象)上或其内的表面上，例 如在体内或体外的表面或组织表面上。目前正逐渐认为，在身体组织上的此类生物膜形成 (或感染)促成各种感染性疾病，包括例如自体瓣膜心内膜炎(二尖瓣、主动脉、三尖瓣、肺 动脉瓣膜)、急性中耳炎(中耳)、慢性细菌性前列腺炎(前列腺)、囊性纤维化(肺)、肺炎 (呼吸道)、牙周炎(支撑牙齿的组织，例如齿龈、牙周韧带、齿槽骨(alveolar bone))。当 然，当植入医疗装置时这些生物膜生态位(niches)都存在，并且在此类植入(“留置”)装 置上生物膜的形成能够导致在此类位置处的感染的临床问题(例如，人工瓣膜心内膜炎和 装置相关的感染(例如与子宫内装置、隐形眼镜、假体(例如人工关节)相关的感染))，以 及在导管(例如中心静脉导管或导尿管)插入位置的感染的临床问题。伴随此类生物膜感染的显著问题和风险在于，微生物(或具体而言为微集落)可 能从该生物膜断裂或脱离并进入其它组织，显著地包括循环。此类循环的源自生物膜的微 生物能够引起进一步的感染，并导致严重的临床问题，特别是当脱离的循环微生物可能具 有亲本群落的所有抗性特征时。生物膜感染通常逐步发展，并可以缓慢地产生显性症状。然而，一旦建立，如上所 述，生物膜难以清除，并且生物膜感染通常为持续性的，而即使在具有健康的天然免疫响应 和适应性免疫响应的个体中也很少被宿主防御或免疫机制解决。事实上激活的宿主响应可 能是有害的，例如，细胞介导的免疫(例如侵入性嗜中性粒细胞)可能引起邻近的健康宿主 组织的附带损害。生物膜感染仅短暂响应于抗生素治疗。因而，当浮游微生物细胞可以被 抗体或吞噬细胞清除并且对抗微生物剂易感时，在生物膜中的微生物趋于对抗体、吞噬细 胞和抗微生物剂有抗性。吞噬细胞被吸引至生物膜，但是吞噬作用受阻。然而，吞噬性酶仍 得到释放并且可能破环生物膜周围的组织。浮游细菌可以由生物膜释放并且此类释放可能 引起在邻近组织中的传播和急性感染。死亡或损伤(例如坏死或发炎)的身体或组织表面特别容易受到生物膜感染。伤 口易受感染，并且生物膜形成能够发生在短时间内未愈合的伤口中。伤口是理想的生物膜 形成环境，这是由于其对细菌建群的易感性且对于生物膜附着而言可以获得基质和表面。 问题在于，伤口的感染通常进一步使愈合延迟，并因而使该伤口更易遭受生物膜形成和受 到已建立的感染。其中延迟愈合的伤口(所谓的慢性伤口)代表就生物膜形成而言的特别 受关注的位置。慢性伤口处于炎性状态，具有升高水平的促炎症细胞因子。这些细胞因子 的作用在于产生免疫细胞(嗜中性粒细胞和巨噬细胞)的区域云集。如果以任何方式延迟 该防御系统(如在慢性伤口中)，细菌或其它微生物有时间附着至该表面并进入生物膜生 长模式。逐渐增加的证据表明，慢性和急性伤口可能是生物膜感染的位置，证据在于伤口、特别是慢性伤口中的各种微生物群落或群体，包括在慢性伤口内的厌氧细菌。慢性伤口感 染与其它生物膜感染共有两个重要属性即使在具有健康的天然免疫响应和适应性免疫反 应的个体中也不会被宿主免疫系统清除的持续感染，和对全身和局部抗微生物剂的增加的 抗性。因此，基于生物膜的感染非常难以处理，而生物膜污染非常难以根除。频繁的清创术 是帮助愈合慢性伤口的临床上最有效的治疗之一。这是部分有效的治疗，因为其从伤口物 理除去生物膜。原则上，这与解决来自生物膜建群的留置医疗装置(例如导液管)中的感 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗击生物膜的方法，所述方法包括使所述生物膜与藻酸盐低聚物接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-27 60/996,611一种用于抗击生物膜的方法，所述方法包括使所述生物膜与藻酸盐低聚物接触。2.如权利要求1所述的方法，其中所述生物膜处于有生命或无生命的表面上。3.如权利要求1或2任一项所述的方法，其中所述生物膜处于选自以下表面的表面上 食品或饮品加工、制备、贮存或配送机械或设备的表面、空调设备的表面、工业机械的表面、 储存罐的表面、医学或外科手术设备的表面、水生/海事设备的表面或建筑物和其它结构 的表面。4.如权利要求3所述的方法，其中所述表面选自食品加工、贮存、配送或制备设备或 表面、罐、输送机、地板、排液装置、冷却器、冷冻器、设备表面、墙、阀、带、管道、空调导管、冷 却装置、食品或饮品配送线、热交换器、艇壳、牙科水线、石油钻探导管、隐形眼镜、隐形眼镜 贮存盒、导管、假体装置或可植入医疗装置。5.一种用于治疗或预防受试对象中的生物膜感染的藻酸盐低聚物。6.藻酸盐低聚物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗或预防受试对象中的生物膜 感染。7.如权利要求1或6中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物或用途，其中所述藻酸盐低聚 物的平均分子量低于35，000道尔顿，优选低于30，000道尔顿、25，000道尔顿或20，000道尔顿。8.如权利要求1 7中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物或用途，其中所述藻酸盐低聚 物的数均聚合度为2 100、优选为2 75、2 50、2 35或2 30。9.如权利要求1 8中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物或用途，其中所述藻酸盐低聚 物具有至多100个单体残基，并且优选为2聚物 至35聚物、2聚物 30聚物、3聚物 35 聚物、3聚物 28聚物、4聚物 25聚物、6聚物 22聚物、8聚物 20聚物或10聚物 15聚物。10.如权利要求1 9中任一项所述的方法、藻酸盐低聚物或用途，其中所述藻酸盐 低聚物具有至少30 %的G残基或至少70 %的G残基，优选30 % 70 %的G残基或70 % 100%的G残基。11.如权利要求5 10中任一项所述的藻酸盐低聚物或用途，其中所述生物膜处于内 部或外部身体表面中或其上。12.如权利要求11所述的藻酸盐低聚物或用途，其中所述内部或外部身体表面选自 以下表面口腔、生殖道、尿道、呼吸道、胃肠道、腹膜、中耳、前列腺、血管内膜、结膜、角膜组 织、肺组织、心脏瓣膜、皮肤、头皮、指甲或伤口内部。13.如权利要求5 12中任一项所述的藻酸盐低聚物或用途，其中所述受试对象为选 自以下的受试对象患有事先建立的感染的受试对象、免疫受损的受试对象、进行重症监护 或危重监护的受试对象、遭受创伤的受试对象、具有灼伤的受试对象、具有急性伤口和/或 慢性伤口的受试对象、新生儿受试对象、老年受试对象、患有癌症的受试对象、罹患自身免 疫疾病的受试对象、具有减少或废止的上皮或内皮分泌物和/或分泌物清除的受试对象， 或者配备有医疗装置的受试对象。14...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德尔欧塞也恩，罗尔夫米沃德，
申请(专利权)人：阿尔吉法玛IPR公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]