作为选择性１１－β－羟基类固醇脱氢酶１型抑制剂的７－氮杂吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为１１－β－羟基类固醇脱氢酶１型（１１β－ＨＳＤ－１）酶选择性抑制剂的式Ｉ的７－氮杂吲哚衍生物，以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫失调、高血压以及其它疾病和状况的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为ll-β羟基类固醇脱氢酶1型(11 β -HSD-1)酶选择性抑制剂的 7_氮杂吲哚衍生物以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、月巴 胖、脂质失调、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压和其他疾病和 状况的用途。
技术介绍
羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将留体激素转化为其非活性代谢物来调节留体激 素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur. J. Biochem. 2001，268 :4113_4125。有多种HSDs存在。ll-β -羟基类固醇脱氢酶(11 β _HSD)催化活性糖皮质激素 (如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种 型ll-β羟基类固醇脱氢酶1型(11 β -HSD1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮质激素 组织内广泛表达，而同种型2(11 β-HSD2)的表达则限于表达盐皮质激素受体的组织中，如 肾、肠及胎盘。因此11 β HSD2的抑制与严重的副作用，如高血压相关。皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高血压。 施用11本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］彼此独立地是Ｈ，Ａ，环烷基，卤代烷基，Ａｒ，杂芳基或杂环烷基，　　Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］彼此独立地是Ｈ，Ａ，Ｈａｌ或ＯＨ，　　Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］彼此独立地是Ｈ，Ａ，卤代烷基或Ｈａｌ，　　Ｘ是－（Ｃ）↓［ｍ］－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）２－，　　Ｙ是Ａ，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Ｈａｌ，Ａ，Ｃ↓［１－４］烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１－４］烷基氧基羰基，Ｃ↓［１－４］烷基羰基，或Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］ＮＣ↓［１－４］烷基氧基单－，二－或三取代，　　Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-5 07291325.4式I的化合物，其中R1，R2彼此独立地是H，A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，R3，R4彼此独立地是H，A，Hal或OH，R5，R6彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal，X是-(C)m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-，Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基氧基羰基，C1-4烷基羰基，或R7R8NC1-4烷基氧基单-，二-或三取代，R7，R8彼此独立地是C1-4烷基或C4-7环烷基，n是1或2，和m是0或1，和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。FPA00001127743000011.tif2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2彼此独立地是H，A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基， R3, R4彼此独立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal， X 是 _ (C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A， C1^4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1^4烷基氧基羰基，Ch烷基羰基，或R7R8NCH烷基氧 基单-，二-或三取代，R7, R8彼此独立地是CV4烷基或C4_7环烷基， η是1，和 m是O或1，和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率 的混合物。3.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2彼此独立地是A，环烷基，卤代烷基，Ar,杂芳基或杂环烷基，R3, R4彼此独立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基单-，二-或三取代，R7, R8彼此独立地是(V4烷基或C4_7环烷基， n是1，和 m是0或1，和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率 的混合物。4.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2彼此独立地是A，环烷基，卤代烷基，Ar,杂芳基或杂环烷基， R3, R4彼此独立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此独立地是H或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基单-，二-或三取代，R7, R8彼此独立地是(V4烷基或C4_7环烷基， n是1，和 m是0或1，和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率 的混合物。5.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2彼此独立地是A，环烷基，卤代烷基，Ar,杂芳基或杂环烷基， R3, R4彼此独立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此独立地是H， X 是-(c)m-，Y是芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A, 烷基氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，Ci_4烷基氧基羰基，(V4烷基羰基，或R7R8N(V4烷基氧基单_，二-或三取代 R7, R8彼此独立地是(V4烷基或C4_7环烷基， n是1，和 m是0，和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率 的混合物。6.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2彼此独立地是H，A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基， R3, R4彼此独立地是H，A，Hal或0H，R5，R6彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基单-，二-或三取代，R7, R8彼此独立地是(V4烷基或C4_7环烷基， n是2，和 m是0或1，和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率 的混合物。7.化合物，选自a)(2-氟-苯基)-[3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷基]-甲酮b)(4-甲氧基-2-甲基苯基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮c)(环己基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮d)(吡啶-3-基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮e)[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-邻甲苯基-甲酮f)(2-甲基-2-苯基-1)-[3_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙 烷-1-酮04-二甲基氨基苯基)-[3-(111-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮h)(1-苯基-环丙基)-[3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮i)2-(4-氯苯基)-2_甲基-1-[3_(1H-吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：D卡尼亚托，M舒尔茨，D罗彻，S哈拉考博泽克，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]