炎性肠病的处置剂制造技术

本发明专利技术公开了以具有作为前效药物的性质的ｐ３８ＭＡＰ激酶抑制剂作为有效成分的炎性肠病的处置剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及炎性肠病的处置剂，其特征在于含有具有作为前效药物(antedrug)的性质的p38MAP激酶抑制剂作为有效成分。
技术介绍
炎症是在对生物体组织施加了某些损伤性因素时可见的生物体 的反应，与其说是对组织损伤的直接性反应，更可理解为对组织损伤 而产生的炎症的化学介质的反应。已知这种化学介质有例如肿瘤坏死 因子-a(以下称为"TNF-a")、白细胞介素(以下称为"IL")、环加氧酶(以 下称为"COX")、前列腺素、血栓烷、白三烯等。另一方面，近年来已经明确了炎症反应中p38MAP激酶的作用。 TNF-a、 IL-1、 IL-6、 IL-8、 COX-II等细胞因子或蛋白质通过NF-zcB、 AP-1、 CREB等转录因子与编码这些细胞因子或蛋白质的DNA上的 共通的序列结合而合成，p38MAP激酶具有活化这些转录因子的功 能。转录因子被活化，则mRNA的转录得到促进，由此也促进了 TNF-a 等细胞因子或蛋白质的合成。这样，p38MAP激酶位于炎症反应途径 的上游，促进TNF-a等细胞因子或蛋白质的合成。由此，如果抑制 p38MAP激酶，则有望有效处置或预防炎性疾病，例如慢性类风湿性 关节炎、变形性膝关节病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(以下有时将克 罗恩氏病和溃疡性结肠炎总称为"IBD"(炎性肠病))、支气管炎、支气 管哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎等。迄今为止，已知具有p38MAP激酶抑制作用的化合物有例如咪 唑衍生物(参照Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 1, 49-64 (1997))和PCT国际公开WO93/14081小册子)、吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940和WO00/39116小册子)、异噁唑衍生物(参照 日本特开2000-86657号公报、以及PCT国际公开WO%/25405、 WO2004/17968和WO2004/22555小册子)、噻唑衍生物(参照PCT国 际公开WO00/64894小册子)、三唑并吡啶衍生物(参照PCT国际公开 WO2004/72072小册子)、吡啶并嘧啶衍生物(参照PCT国际公开 WO2004/14907小册子)、萘啶衍生物(参照PCT国际公开 WO2004/73628小册子)、六元环稠合吡唑衍生物(参照PCT国际公开 WO2005/73189和WO2005/85249小册子)、二环式杂芳环化合物(参照 PCT国际公开WO2004/00846小册子)等。这些化合物中，有过去已进行了临床研究的、或现在正进行临床 研究的。例如，对于为咪唑衍生物的、被称为"开发编号SB-203580" 的化合物，研究了其对于风湿病或哮喘等的适应性。对于为噻唑衍生 物的、被称为"开发编号TAK-715"的化合物，目前正以风湿病作为适 应症进行临床试验。但是，目前尚没有作为药物上市的p38MAP激酶 抑制剂。由于其作用基理，p38MAP激酶抑制剂主要以风湿病作为适应症 进行开发。对于风湿病这样的全身性疾病，通常必须使药物全身性地 持续作用一定时间，但目前已研究过的p38MAP激酶抑制剂会产生中 枢转移性或肝毒性、肾毒性等问题，难以保持一定的血药浓度来达到 药效，不得已只好放弃作为全身性炎性疾病的处置剂的开发。最近有报道称，某种三嗪衍生物具有强p38MAP激酶抑制作用， 且代谢迅速，因此有望减轻副作用，有可能作为抗风湿药物(参照J. Med. Chem.， Vol. 47， 6283-6291 (2004》。类固醇性抗炎药物由于其强烈的抗炎作用而对炎性疾病的治疗 极为有用，但是内服时存在副作用，例如库欣综合征、白内障、青光 眼、抑制垂体-肾上腺系统、诱发糖尿病、诱发高血压、使传染病恶化 或诱发传染病等。不过， 一部分化合物，例如戊酸乙酸泼尼松龙、布 地奈德等在局部表现抗炎作用后向血液中转移并迅速被代谢，因此全身性的副作用少。这种在局部作用后向血液中转移并迅速灭活的药物 被称为"前效药物"。但是，目前作为前效药物已知的药物主要是外用的类固醇化合物，作为p38MAP激酶抑制剂的前效药物则完全未知。也没有将前效 药物用于处置IBD的例子。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供炎性肠病的处置剂，该处置剂以p38MAP 激酶抑制剂作为有效成分、药物分布于全身所伴随的副作用小。本专利技术人发现p38MAP激酶抑制剂中存在具有向血液中转移后 迅速被代谢而消失的、即作为前效药物的性质的化合物群，这些化合 物的副作用小，有望用于炎性肠病的处置，为此进行了各种研究，从 而完成了本专利技术。艮口，本专利技术提供炎性肠病的处置剂，其特征在于含有具有作为 前效药物的性质的p38MAP激酶抑制剂作为有效成分。本说明书中，"具有作为前效药物的性质的p38MAP激酶抑制剂" 是指具有p38MAP激酶抑制作用的化合物，该化合物在局部作用后向 血液中转移，血液转移量多，例如一半以上迅速地被代谢/灭活为不显 示p38MAP激酶抑制作用的化合物。这里，"迅速，，是指在1小时以内、 优选30分钟以内、进一步优选20分钟以内。本专利技术的效果通过在本专利技术的处置剂中使用具有作为前效药物 的性质的p38MAP激酶抑制剂来实现。因此，本专利技术的处置剂中使用 的p38MAP激酶抑制剂只要具有作为前效药物的性质即可，对其种类 没有特别限定。迄今为止已经报道了很多具有p38MAP激酶抑制作用的化合物， 但它们并非都具有作为前效药物的性质。具有作为前效药物的性质的 p38MAP激酶抑制剂的筛选例如可通过后述的化合物代谢速度的测定 实验容易地进行。艮P，本专利技术的处置剂中，可用作具有作为前效药物的性质的 p38MAP激酶抑制剂的化合物的具体例子例如有 (A)式(I)所示的化合物或其盐式中，R1表示取代或未取代的六元芳族杂环基，R2表示取代或未取代的芳族碳环基或芳族杂环基， W表示具有链由选自碳原子、氧原子和氮原子的l-5个原子构成的直链状连接基团的取代或未取代的碳环基或杂环基，A表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子。(B)式(n)所示的化合物或其盐:<formula>formula see original document page 13</formula>(II)式中，w表示直接或者经由连接基团与三嗪环结合的杂环基，RS表示取代或未取代的氨基，w表示取代或未取代的苯基。(C)式(III)所示的化合物或其盐 <formula>formula see original document page 13</formula>式中，Ar1表示取代或未取代的芳族碳环基或芳族杂环基，Ar2表示取代或未取代的芳族碳环或杂环， X表示O或S，L表示链由选自碳原子、氧原子和硫原子的1-3个原子构成的连 接基团，Q表示取代或未取代的杂环基。不过，即使是通式(i)-(m)中包含的化合物，不具有作为前效药物的性质的也被排除在本专利技术中可使用的化合物之外。本说明书中，"炎性肠病"是克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的总称， 通常简称为"IBD"。本专利技术在提供对目前不存在有用的治疗药物的克 罗恩氏病和溃疡性结肠炎有用的处置剂方面具有重大意义。本说明书中，称为"低本文档来自技高网...

【技术保护点】
炎性肠病的处置剂，其特征在于：含有具有作为前效药物的性质的ｐ３８ＭＡＰ激酶抑制剂作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：代田和彦，冈田真美，加藤淳也，莲见幸市，铃木弘幸，浅野创，松本康浩，太田修治，斋藤教久，佐藤润，佐藤秀一郎，
申请(专利权)人：ASKA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]