包含二膦酸盐和抗叶酸剂的组合物制造技术

用于治疗关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎的组合物和方法。这些组合物包括至少一种抗叶酸剂和至少一种二膦酸盐，或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含至少一种二膦酸盐(bisphosphonate)和至少一 种抗叶酸剂的组合物。更具体地，本专利技术涉及这些组合物在治疗关节炎， 包括骨关节炎和类风湿性关节炎方面的应用。
技术介绍
关节炎(arthitis， "arth"表示关节，"itis，，表示炎症)实际上包括 100种以上的不同病症，其范围可以从相对温和的形式腱炎和滑囊炎到骨关 节炎("磨损"(wear and tear)关节炎)，再到致残的(crippling)全身形式如类风 湿性关节炎。术语"关节炎"还包括涉及身体所有部位的疼痛综合征如纤维 肌痛综合征和涉及关节炎的失调如狼疮。此外，由于影响关节，因此痛风 也被认为是一种关节炎。 关节炎的主要形式是骨关节炎和类风湿性关节炎(RA)。骨关 节炎是关节长期磨损的结果，其通常随年龄的增长而发展。其涉及软骨的 损失和骨组成的变化。相反，类风湿性关节炎(RA)是具有全身性特征并波 及到关节的慢性炎症，其会导致侵蚀性滑膜炎、软骨退变和关节损坏。关 节的结构损伤有长期后果的预兆，并会导致功能衰退、残疾和对大手术的 需要。RA影响超过210万美国人，其中150万是妇女。这种进行性、慢性 和通常致残性的疾病通常起始于中年，但也可以在儿童和年轻人中发生。目前对RA的治疗集中在对症状(例如关节痛、僵硬和肿胀) 和潜在的疾病进程的治疗。对RA症状的治疗包括使用皮质类固醇(例如强 的松)和非甾体类抗炎药(NSAIDs)(例如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和萘 普生)。被称作疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)的化合物(例如甲氨蝶呤、硫 唑嘌呤(azothiothioprine)、羟氯喹、环孢菌素、D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶、 来氟米特和米诺环素)和基于基因工程单克隆抗体的药物(例如英夫利昔单 抗、依那西普和阿达木单抗)均耙向于RA的致病因子。基于抗体的药物靶4向于被称作肿瘤坏死因子a(TNF-a)的致炎蛋白并使其失效。在过去的二十 年，所选择的DMARD是起初为治疗各种癌症而开发的甲氨蝶呤 (Rheumatrex)。然而，它只对三分之一的RA病人有效。0005二膦酸盐是碳取代的焦磷酸盐类似物，其已经成为抑制过高 的破骨细胞活性的治疗选择，过高的破骨细胞活性是多种骨疾病(包括骨质 疏松和佩吉特病)的特征。这些化合物对RA也同样具有有益效果(0^r. 6^>z. ie/zewmato/. 15:469-475,2003;第5,428,181号美国专利)。抗叶酸剂或叶酸拮抗剂是经常用于癌症治疗的一类化合物。 这些化合物抑制胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶，并减少嘌呤的从头合成。 甲氨蝶呤作为一种抗叶酸剂也被用来治疗类风湿性关节炎。 本专利技术涉及一种或多种二膦酸盐与一种或多种抗叶酸剂的组 合用于抑制与关节炎，特别是类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎相关的炎症 及用于治疗这些失调的应用。应当理解的是，在本文所述的二膦酸盐/抗叶 酸剂组合物和方法中，可以使用一种或多种二膦酸盐和/或抗叶酸剂的药学 上可接受的盐、代谢物、前药或取代的衍生物(例如酯和酰胺)来代替一种或 多种二膦酸盐和/或抗叶酸剂。 —种或多种抗叶酸剂和一种或多种二膦酸盐的组合物可以用 于治疗各种脊椎动物例如鸟类和哺乳动物等。适于用本文所述组合物和方 法治疗的哺乳动物包括人类、灵长类、狗、猫、兔、豚鼠、马、猪、牛等。 确定患有关节炎(例如骨关节炎或RA)的哺乳动物，随后给药药物组合物， 所述药物组合物包含一种或多种抗叶酸剂和一种或多种二膦酸盐、其取代 的衍生物或其药学上可接受的盐。 术语"药物组合物"是指一种或多种二膦酸盐和甲氨蝶呤、其 取代的衍生物或其药学上可接受的盐与其它化学成分例如稀释剂或载体的 混合物。药物组合物有利于向生物体给药化合物。本领域存在多种给药化 合物的技术，包括但不限于口服给药、注射给药、气溶胶给药、胃肠外给 药和局部给药。也可以通过化合物与无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等反应来获得 药物组合物。. 术语"载体"表示可促进化合物进入细胞或组织的化合物。例 如由于可以促进生物体的细胞或组织对许多有机化合物的吸收，因此二甲 基亚砜(DMSO)是通常使用的载体。 术语"酯"是指具有式-(RVCOOR'的化学基团，其中R和R' 独立地选自于垸基、环垸基、芳基、(通过环碳连接的)杂芳基和(通过环碳 连接的)杂脂环基，且其中n是0或l。"前药"是指在体内转化成母体药物的制剂。由于在某些情况 下，前药可能比母体药物更容易给药，因此其通常十分有用。例如，它们 可以通过口服给药而生物有效，然而母体药物则不能。在药物组合物中前 药还可能具有比母体药物更高的溶解度。前药的非限制性的实例可以是本 专利技术的化合物，其作为酯("前药")给药以促进跨细胞膜(在其中水溶性不利 于转运)的转运，但随后立即在细胞(在其中水溶性是有利的)内被代谢水解 成为活性实体羧酸。前药的另一个实施例可以是连接至酸基团的短肽(聚氨 基酸)，其中肽被代谢以释出活性部分。 术语"治疗"不一定表示完全治愈。任何程度上的疾病不良征 兆或症状的任何缓解或疾病发展的减缓都可被认为是治疗。此外，治疗可 以包括可能使病人对健康的整体感觉或表面迹象恶化的行为。治疗也可以包括延长病人的生命，即使症状没有减轻、病情没有好转或病人对健康的 整体感觉没有改善。 ， 本专利技术的药物组合物可以通过其本身已知的方法生产，例如 通过常规的混合、溶解、粒化、制糖锭剂(dmgee-making)、研磨、乳化、胶 囊化、包埋(entmp)或压片过程。在本文所述的药物组合物中，可以将甲氨 蝶呤和一种或多种二膦酸盐一起配制在同一组合物中，或可以分别配制。 例如，可以在第一种片剂中提供甲氨蝶呤，且可以在另外的片剂中提供二 膦酸盐。如果组合物中包含超过一种二膦酸盐，则它们也可以一起配制或 分别配制。 对于局部给药，可以将化合物配制用于给药至表皮，例如软 膏剂、凝胶剂、乳膏剂、糊剂、药膏(salves)或洗液或透皮贴剂。例如，可 以通过添加适合的增稠剂和/或凝胶剂，使用含水基质或含油基质来配制软 膏剂和乳膏剂。洗液可以使用含水基质或含油基质来配制，且其通常还包 含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。可以将化合物配制用于通过注射例如推注或连续输液进行胃 肠外给药。用于注射的制剂可以是例如在安瓿或多剂量容器中的单位剂量 形式，并添加有防腐剂。组合物可以在含油或含水载体中以例如混悬剂、 溶液或乳剂的形式存在，并可以包含配制剂(formulatory agent),例如助悬 剂、稳定剂和/或分散剂。0039]用于胃肠外给药的药物制剂包括可水溶性形式的活性化合物 的水溶液。此外，可以制备活性化合物的混悬剂作为适合的含油注射混悬 剂。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯例 如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。含水注射混悬剂可以包含能增加混悬 剂粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂 还可以包含可以增加化合物溶解度以容许制备高度浓縮的溶液的合适的稳 定剂或试剂。除了上述制剂之外，也可以将化合物配制成储库制剂。所述 长效制剂可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗关节炎的方法，所述方法包括确定需要进行所述治疗的哺乳动物；和向所述哺乳动物给药包含至少一种抗叶酸剂和至少一种二膦酸盐、其取代的衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ沃尔什，
申请(专利权)人：赛普拉斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]