用那他珠单抗治疗炎性疾病和自身免疫病的方法技术

那他珠单抗是治疗炎性疾病和自身免疫病如多发性硬化、克罗恩氏病和类风湿性关节炎的安全而有效的疗法。那他珠单抗和ＩｇＧ４分子之间的链交换降低了在给予那他珠单抗之后存在的二价那他珠单抗水平，并因此降低患者体内的那他珠单抗水平。患者间的ＩｇＧ４水平差异或患者体内不同时间的ＩｇＧ４水平差异可能改变那他珠单抗药物的动力学概况。ＩｇＧ４水平较低的患者在给药期间可能经历较高的那他珠单抗最低水平。监测ＩｇＧ４和／或那他珠单抗水平并根据所述监测确定剂量或给药周期，可以改善那他珠单抗疗法的安全性和功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用重组抗体治疗炎性疾病和自身免疫病的方 法。这些方法通过根据患者的IgG4抗体调整剂量而改进了治疗的安 全性。
技术介绍
已有报道，淋巴细胞从外周血穿越血脑屏障的迁移启动了 几种中枢神经系统(CNS)炎性疾病的发展。淋巴细胞进入CNS由细胞 粘附分子来介导(O'Neill等，/mm柳o/ogy 72:520-525 (1991); Raine等， 丄a6. /weW. 63:476-489 (19卯)；Yednock等，A^we 356:63-66 (1992); Baron等，《/ Exp. Met/. 177:57-68 (1993); Steffen等，爿w. J.尸a仇 145:189-201 (1994); Christensen等，J. /mww"o/. 154:5293-5301 (1995》。细胞表面存在的细胞粘附分子介导一个细胞与另一个细胞 直接连接(Long等，ifemato/. 20:288-301 (1992))。整联蛋白和粘附 分子的免疫球蛋白M因家族调节淋巴细胞进入CNS的转运(Hemler 等，爿"柳，i ev. /mmw"o/. 8:365-400 (1990); Springer等，Ce〃 76:301-314 (1994); Issekutz等，Cwr. C^/". /mmww/. 4:287-293 (1992))。已广泛地 报道了粘附分子介导炎性疾病和自身免疫病，例如哞喘、阿尔茨海默 氏病、动脉粥样硬化、艾滋病性痴呆、糖尿病、炎性肠病、多发性硬 化、类风湿性关节炎、组织移植排斥和肺瘤转移。整联蛋白是非共价连接的a和p链的异源二聚体(Hemler 等，j"m/. i ev. /mmw"o/. 8:365-400 (1990))。 a邻l (也称为极迟活化抗原 (4， VLA-4)和a邻7整联蛋白存在于大多数类型的白细胞表面，在此它 们通过与内皮细胞表面存在的其关联受体(cognate rec印tor)-血管纟田 胞粘附分子-1 (VCAM-1)和粘膜地址素细胞粘附分子-1 (MAdCAM-I) 相互作用，介导了白细胞与内皮细胞的结合。据认为，整联蛋白在免 疫细胞粘附至血管上的内皮细胞层、促进其随后迁移至发炎组织方面 起着重要作用。有几项研究涉及CNS炎症中的VLA-4，尤其是a4整 联蛋白亚基(Yednock等，Atowre 356:63-66 (1992); Baron等， / ficp. 177:57-68 (1993); Steffen等， /尸a仇145:189-201 (1994); Christensen等，/附mww/. 154:5293-5301 (1995)。也有报道相对于 正常脑组织而言，VCAM-1表达在发炎的脑组织中提升(Cannella和 Raine, ^肌脸wra/. 37:424-435 (1995); Washington等，」肌7Ve,/. 35:89-97 (1994); Dore-Duffy等,Fra油'e7-s Cere6ra/ P^ cw/ar rra/wpoM awJ /fe _Regw/ariow, 243-248 (Drewes禾口 Betz编库辱，Plenum, N. Y. 1993》。 a4pi与其靶标间的相互作用是多发性硬化(MS)患者CNS中 发生的炎症的组分。在正常条件下，VCAM-1在脑实质中不表达。然 而，在促炎性细胞因子VCAM-1存在下，VCAM-1在炎症部位附近的 内皮细胞和在小胶质细胞上被上调(Elices等，Ce〃 60:577_584 (l"0); Lobb和Hemler, / Cizw. /"v饥94:1722-1728 (1994); Peterson等， / AAewra/ a快^Erp.iVewra/. 61:539-546(2002))。此夕卜，表现出促炎性细胞 因子之许多特性的骨桥蛋白在MS病变中也被上调(Chabas等，5Wewce 294:1731-1735 (2001》。 MS是年轻人的一种严重的致残性炎性疾病和自身免疫病， 发病高峰年龄在生命的第三个十年内。大多数个体表现出复发形式的 该疾病，并且经历复发型攻击，这随着时间的流逝，导致累积性永久 性身体残疾和认知减退。这些个体中有大约70%最终进入进行性神经衰退期(继发进展型MS),伴有或不伴有叠合性复发(superimposed relapses)。目前的疗法对于继发i^L型MS的功效最低。大多数患者 患有永久性神经功能障碍，预期寿命平均为疾病发作后6 - 7年。目前，在美国有四种疗法被批准用于治疗复发型MS。干扰 素、Betaseron (干扰素|3-lb SC (皮下))、AVONEX (干扰素卩-la IM (肌内))和Rebif⑧(干扰素p-la SC)是具有抗病毒、抗增殖和免疫调节 活性的细胞因子。C叩axone⑧(醋酸格拉默)是合成多肽混合物，对其 作用机理的了解甚少。卩干扰素可以产生严重的不良事件，某些证据 提示 Copaxone 无步丈(Munari 等,T7ze Coc/^awe Zi6ra^y, Issue 1, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. (2004))。 (3干扰素的严重不良事件包括罕有报道的过敏反应、抑郁和 自杀、外周血计数降低、肝损伤、心肌病和各种自身免疫病(Betaseron Package Insert, 2003; Rebif Package Insert, 2004; AVONEX Package Insert, 2005)。抗千扰素的中和性抗体的产生与功效损失相关。所产生 的抗干扰素抗体与其他干扰素交叉反应，导致整个类别在这样的患者 中功效丧失(IFNB MS Study Group, Wewra/ogy 47:889-894 (1996); PRISMS Study Group, TVewra/ogy 56:1628-1636 (2001); Kappos等， A^wra/ogy 65:40-47 (2005))。结果，^义在美国，就有超过50,000名先 前治疗过的患者不再接受治疗。因此，有一大群活动性MS患者目前 没有接受任何批准的治疗。在接受治疗的那些患者中，经临床和磁共振成像(MRI)观 测，许多人持续经历疾病活动。尽管目前在临床实践中应用各种各样 的治疗策略来在管理治疗的同时管理突破性疾病(breakthrough diseases)(例如，转换疗法、改变干扰素剂量和频率、联合疗法)，但 是可用药物间的相似功效和缺乏证明这些策略中任一种在突破患者 中的有效性的临床证明，使得主要凭经验决定为这些患者做什么。部 分有效的批准药物中的每一种都导致复发率降低大约30%和对残疾进 展的作用有限(IFNB MS Study Group, A^wra/ogy 43:655-661 (1993);Jacobs等，j朋.iVewra/. 39:285- 289 (1996); PRISMS Study Group, Z^"cef 352:1498-1504 (1998)); Johnson等，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用那他珠单抗治疗炎性疾病或自身免疫病的方法，包括：　（ａ）在第一给药周期内施用一定剂量的那他珠单抗；　（ｂ）在第一给药周期内监测患者血浆或血清中的二价那他珠单抗的量；　（ｃ）根据所观测的二价那他珠单抗水平确定那他珠单抗的第 二剂量；和　（ｄ）在第二给药周期内施用第二剂量的那他珠单抗；其中第二剂量在第二给药周期内改进所述治疗的安全性和／或功效。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TA耶德诺克，
申请(专利权)人：伊兰药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]