一种邻苯二甲酰－β－丙氨酸合成方法技术

本发明专利技术公开了一种邻苯二甲酰－β－丙氨酸的合成方法。该方法以β－丙氨酸和邻苯二甲酸酐为原料，以碳酸钠钠、氯化钠为矿化剂，通过研磨及微波照射制备了邻苯二甲酰－β－丙氨酸。该方法选择性高，反应彻底，收率高、能耗低，污染少，适合工业生产，是一种很有前景的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的合成方法，具体涉及L-肌肽中间体邻苯二甲酰- β -丙 氨酸合成方法，属于化学合成

技术介绍
L-肌肽由俄国科学家Gulewitsh与Amiradzibi于1900年首次在牛肉中检测到， 在哺乳动物的大脑、肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在。在动物体内其浓度大约为 1 20mmol/l。由肌肽合成酶利用β _丙氨酸和L-组氨酸合成，主要的合成部位是肌肉和 大脑。肌肽因为其具有抗氧化性、自由基清除作用、与过渡金属螯合、神经保护、促进伤口愈 合和抗衰老等作用，所以在医药、保健、卫生等领域具有广泛的应用前景。文献报道，常见的合成L-肌肽的方法是以β -丙氨酸和L-组氨酸为起始物，通 过对β-丙氨酸的氨基用邻苯二甲酸酐保护，酰氯化合成β-邻苯二甲酰亚胺丙酰氯化物 或脱水制备邻苯二甲酰亚胺基丙酸酐和L-组氨酸缩合及去除保护基的反应可以获得。其 中丙氨酸的氨基用邻苯二甲酸酐保护是制备L肌肽的关键步骤。中国专利(公开号 101284862Α)公开了一种邻苯二甲酰-β -丙氨酸的制备方法将β _丙氨酸溶于非极性 溶剂中，在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐(苯酐)反应，然后用水重结晶得到邻苯二甲 酰-β-丙氨酸。中国专利(公开号CN101117334A)公开了邻苯二甲酰-β -丙氨酸的另 外一种制备方法邻苯二甲酸酐(苯酐)与丙氨酸在融熔状态下进行保温反应，温度为 170 180°C。上述的两种邻苯二甲酰- β -丙氨酸制备方法，第一种方法采用常规的液相反应 体系，使用了有机溶媒，操作复杂，收率低，污染环境。第二种方法采用熔融反应体系，对设 备的要求高，操作控制复杂，耗能高。针对现有的邻苯二甲酰-β -丙氨酸合成技术的不足， 开发高效、绿色的合成方法是非常有必要的。微波化学与低热固相化学反应法是20世纪80年代发展起来的一种新的合成方 法，发展为迅速。其制备工艺简单，反应条件温和，节约能源，产率高，污染低等优点，使其在 化学合成领域中日益受到重视，是一种环境友好的绿色合成方法。国内外均未见利用微波 热效应及低热固相反应制备邻苯二甲酰- β -丙氨酸的研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有的合成技术的不足，提供一种邻苯二甲酰-β -丙氨酸 的高效、无污染的合成方法。本专利技术技术方案是一种邻苯二甲酰-β -丙氨酸合成方法，其特征是，以β -丙氨 酸和邻苯二甲酸酐为原料，以碳酸钠、氯化钠为矿化剂，通过研磨及微波反应得到邻苯二甲 酰-β-丙氨酸。具体步骤为1)按1 0. 001 0. 01的重量比取β -丙氨酸与碳酸钠混合均勻，充分研磨；2)向上述混合物中加入邻苯二甲酸酐，然后再加入氯化钠；所述邻苯二甲酸酐与 β-丙氨酸的摩尔比为1 1 ；所述邻苯二甲酸酐与氯化钠的重量比为1 0.001 0.01;3)将上述混合物放入微波反应器，在微波辐照的条件下充分研磨，即得产品，其 中，微波照射的条件为微波振荡频率300Mhz 1800Mhz，微波功率50 lOOOw，加热时间 10 60分钟，加热温度80 95°C。传统的化学反应是在溶相或气相中进行，其反应需要能耗高，时间长，污染环境严 重以及工艺复杂。微波，一般指分米波、厘米波、毫米波波段(频率为300-300000兆赫)的无线电 波。微波对陶瓷、玻璃、塑料等具有穿透性，对金属具有反射性，对水、含水物质或脂肪等具 有深层瞬时加热作用，产生热效应。作为一种传输介质和加热能源，微波已被广泛应用于化 学领域，形成了微波化学，近年来发展很快，并得到愈来愈多的关注。著名的Nature杂志 2003年初一篇评论，讨论了当前微波化学的优势和研究热点。微波化学以降低能源消耗、减 少污染、改良产物特性的优势，因此被誉为“绿色化学”，有着巨大的应用前景。固相合成方法指那些有固态物质参加的反应。也就是说，反应物必须是固态物质 的反应，才能称为固态反应。固相反应不适用溶剂，具有高选择性、高产率、工艺过程简单等 优点，是人们制备新型固体材料及化合物的主要手段之一。包括经典的固-固反应，也包括 固-气反应和固-液反应。低热固相反应又叫室温固相反应，指的是在室温或近室温(彡100°C )的条件下， 固相化合物之间所进行的化学反应，具有便于操作和控制的优点。此外低热固相反应还有 不使用溶剂，高选择性、高产率、污染少、节省能源，合成工艺简单等特点。这些特点符合当 今社会绿色化学发展的要求。本专利技术的一个创新点是制备过程中加入了合适的矿化剂(碳酸钠与氯化钠)。这些 矿化剂有效的促进了反应物表面的晶体结构的某些改变，极大地促进了反应的正常进行。本专利技术的专利技术人采用本专利技术制备的邻苯二甲酰-β-丙氨酸为原料制备L-肌肽， 所得产品的质量指标均满足药典要求。具体指标如下外观白色晶体，无臭相对分子量2 . 249熔点255 260°C比旋光度+21.0(C = 1. 5，H20)溶解度能溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，热稳定性好。本专利技术与现有技术相比具有如下优点1)操作简单，易于控制。2)不使用溶媒，无污染，设备利用率高，是对环境友好的绿色合成方法。本专利技术具有便于操作和控制、不使用溶剂、高选择性、污染少、节省能源等特点，反 应产物不需要精制即可满足使用，符合当今社会绿色化学发展的要求，是一种绿色的合成 方法。具体实施例方式以下通过实施例对本专利技术作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术的上述4主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1取β -丙氨酸8. 9g，碳酸钠26. 7mg，混合，充分研磨。再加入邻苯二甲酸酐14. Sg, 氯化钠44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反应器进行反应，得产品22. 4g，纯度99. 7%。反应条件如下微波振荡频率600MHZ ；微波功率600w ；加热时间30分钟；加热 温度85°C。实施例2取β -丙氨酸8. 9g，碳酸钠26. 7mg，混合，充分研磨。再加入邻苯二甲酸酐14. Sg, 氯化钠44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反应器进行反应，得产品22. 0g，纯度99. 4%。反应条件如下微波振荡频率900MHZ ；微波功率600w ；加热时间30分钟；加热 温度85°C。实施例3取β -丙氨酸8. 9g，碳酸钠53. %ig，混合，充分研磨。再加入邻苯二甲酸酐14. Sg, 氯化钠88. 8mg，充分研磨。把物料放入微波反应器进行反应，得产品22. 5g，纯度99. 6%。反应条件如下微波振荡频率600MHZ ；微波功率600w ；加热时间30分钟；加热 温度85°C。实施例4取β -丙氨酸8. 9g，碳酸钠26. 7mg，混合，充分研磨。再加入邻苯二甲酸酐14. Sg, 氯化钠44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反应器进行反应，得产品22. 6g，纯度98. 9%。反应条件如下微波振荡频率600MHZ ；微波功率600w ；加热时间45分钟；加热 温度85°C。实施例5取β-丙氨酸8. 9g，碳酸钠^.7mg，混合，充分研磨。再加入邻苯二甲酸酐14. 8g， 氯化钠44. %ig，充分研磨。把物料放入微波反应器进行反应，得产品22. 0g，纯度99. 2%。反应条件如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种邻苯二甲酰－β－丙氨酸合成方法，其特征是，以β－丙氨酸和邻苯二甲酸酐为原料，以碳酸钠、氯化钠为矿化剂，通过研磨及微波反应得到邻苯二甲酰－β－丙氨酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚成盛，
申请(专利权)人：山东郁茏生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]