【技术实现步骤摘要】
众所周知，与普通静息细胞相比较，生物合成的天然聚胺(如腐胺、亚精胺、精胺等)在迅速增殖细胞中具有重要的作用。相反，腐胺和亚精胺的减少会导致细胞增殖的减慢，这也为人们所熟知。鸟氨酸是腐胺代谢的前体，腐胺又是亚精胺代谢的前体，亚精胺又是精胺代谢的前体。在代谢上，这些生化转换可以被鸟氨酸脱羧酶，亚精胺合成酶和精胺合成酶催化。此外，亚精胺和精胺合成酶以脱去羧基的S-腺苷-L-甲硫氨酸作为酶的辅助底物，即S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的反应产物。因此这些酶的抑制剂，包括S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的抑制剂，可以用于阻止腐胺和高级聚胺的生物合成，即阻止亚精胺和精胺的生化合成，从理论上讲，这些抑制剂作为抗增殖剂和/或抗肿瘤剂也应该是有效的。但是，过去使用不可逆的鸟氨酸脱羧酶抑制剂或S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶，亚精胺合成酶和精胺合成酶和精胺合成酶抑制剂并未能证明它们都是有效的。例如，只要予先存在的精胺库保持在一定的临界水平之上，那么对于保持细胞活力来讲，腐胺和亚精胺就不是必要的了。此外，由于它们迅速的周转，因此在体内脱羧酶的总抑制是困难的。申请人:已专利技术了一类可减少精胺在细胞内自然水平的化合物。在迅速增殖的细胞中，这些化合物是非常有效的细胞生长抑制剂。因此，本专利技术化合物可用作抗增殖剂和抗肿瘤剂。本专利技术涉及一些有选择的亚精胺偕-二囟代衍生物。更具体地讲，本专利技术是关于具有式(1)的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷及其药学上可以接受的盐， 其中X和Y代表氢和囟素，其条件是在任意给定条件下只可在一个碳原子上有两个囟原子。此外，本专利技术还涉及制备上述化合物...
【技术保护点】
具有下列通式的偕—二囟代—１，８—二氨基—４—氮杂—辛烷的制备方法，＊＊＊式中Ｘ和Ｙ代表囟素，但须在任意给定条件下Ｘ和Ｙ仅在一个碳原子取代，该方法包括：（１）在制备６，６—二囟代或７，７—二囟代衍生物时：ａ．将具有下式的２， ２—二囟代—１，４—丁二醇＊＊＊其中Ｘ＇和Ｙ＇是氯或氟，与苄基溴反应生成具有下式的相应的１—苄氧基—２，２—二囟代—４—羟基丁烷和１—苄氧基—３，３—二囟代—４—羟基丁烷的混合物＊＊＊式中Ｘ和Ｙ定义同上，ＢＺ代表苄基；（ ｂ）分离上述异构体，游离羟基与甲磺酰氯反应，将所得到的１—苄氧基—偕—二囟代—４—甲磺酰氧基丁烷与邻苯二甲酰亚铵钾反应得到相应的具有下式的Ｎ—（４—苄氧基—偕—二囟代丁基）邻苯二甲酰亚胺衍生物＊＊＊式中ＰＨｔ代表邻苯二甲酰基；（ ｃ）将上述邻苯二甲酰亚胺与肼反应生成相应的４—苄氧基—偕二囟代丁胺，用对—甲苯磺酰氯保护该游离胺，生成相应的具有下式的Ｎ（４—苄氧基—偕—二囟代丁基）—对—甲磺酰胺衍生物＊＊＊式中Ｔｏｓ代表对—甲苯磺酰基；（ｄ）用３—溴丙基邻苯 ...
【技术特征摘要】
US 1985-8-21 767,928的限定。因此，权利要求1所包括的本发明化合物包括2，2-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷2，2-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷2-氯-2氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷6，6-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷6，6-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷6-氯-6-氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷7，7-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷7-氯-7-氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷药学上可以接受的盐包括上述通式(Ⅰ)碱性化合物与无毒的有机酸或无机酸加成的盐。所说的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及其金属盐如磷酸氢二钠及硫酸氢钾。可生成适当盐的有机酸包括单、二和三羧酸;如乙酸，乙醇酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸·羟基马来酸、苹果酸、对一羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类(如甲磺酸和二羟基乙磺酸)。上述的盐可以水合物的形式存在，或者以实际上无水的形式存在。本发明所有的化合物可以合理的合成路线，用相应的2，2-二囟代-1，4-丁二醇(式2)为起始原料来制备， 其中X′和Y′代表氯和氟。通过将适当的2，2-二囟代丁二酸与三氟乙酸反应，生成相应的2，2-二囟代丁二酸酐，可以很容易地制得上述化合物。用甲醇解离酸酐，得到相应的2，2-二囟代丁二酸甲酯。用甲硼烷-二甲硫复合物还原相应的游离酸官能团，得到相应醇醇，即2，2-二囟代-4-羟基丁酸甲酯。将酯官能团还原，例如用硼氢化钠还原，得到所需起始原料2，2-二囟代-1，4-丁二醇(式2)。根据下述合成路线制备6，6-二囟代和7，7-二囟代衍生物，其中X′和Y′代表氯或氟，X和Y代表氢、氯或氟。 在叔-丁醇钾存在下，用苄基囟，如苄基溴使2，2-二囟代-1，4-丁二醇(式2)进行有控制的烷基化，得到适当保护形式的一级醇。由于存在两类一级醇，因此得到1-苄氧基-2，2-二囟代-4-羟基丁烷(式3a)和1-苄氧基-3，3-二囟代-4-羟基丁烷(式3b)的混合物。这里Bz代表苄基。用色谱法可以很容易地将该异构体混合物分离。如果在后面的反应中应用1-苄氧基-2，2-二囟代-4-羟基丁烷异构体(式3a)，则可得到偕-7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷。相反，如果应用1-苄氧基-3，3-二囟代-4-羟基丁烷异构体(式3b)，则得到偕-6，6-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷。由于反应程序完全相同，所以一般的反应流程表明是四囟取代，但是事实上，在任意给定条件下仅有一个碳原子被二取代。在无水非质子传递溶剂(如二氯甲烷)中，用甲磺酰氯保护适当的1-苄氧基-偕-二囟代-4-羟基丁烷游离的羟基，得到相应的1-苄氧基-偕-二囟代-4-甲磺酰氧基丁烷(式4)。其中的符号Mes代表甲磺酰基。在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，将(4)与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的N-(4-苄氧基-偕-二囟代丁基)邻苯二甲酰亚胺(式5)。在溶剂(如乙醇)中，使肼与式5的邻苯二甲酰亚胺反应，得到相应的4-苄氧基-偕-二囟代-丁胺(式6)，最好将该丁胺转变为其盐酸盐。为了避免在其后的烷基化步骤中得到异构体的混合物，按规范的方法用对-甲苯磺酰氯保护一级胺(式6)，得到相应的N-(4-苄氧基-偕-二囟代丁基)-对甲苯磺酰胺(式7)。在碘化钠和叔-丁醇钾存在下，在无水条件下，于适当的非质子传递溶剂(如二甲基甲酰胺)中，用3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺将被保护的胺(式7)烷基化，得到相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷(式8)。用三甲基甲硅烷基碘化物解离(式8)的苄基制得相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷(式9)。在无水溶剂(如二氯甲烷)中，在吡啶存在下将式(9)化合物与甲磺酰氯反应，得到相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷(式10)。在无水二甲基甲酰胺中，将式(10)化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-偕-二囟代-4-氮杂-辛烷(式11)。在溶剂(如乙醇)中，将式(11)化合物与肼一起加热，可以脱去邻苯二甲酰基保护基，然后再与HBr水溶液一起加热所得产物，以脱去甲苯磺酰基保护基得到所需要的6，6或7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷(式1)的氢溴酸盐。根据下述的合成路线，可以制备相应的2，2-二囟代衍生物，其中X和Y是氯或氟。 在吡啶存在下，将2，2-二囟代-1，4-丁二醇(式2)与2倍量的甲磺酰氯反应，生成相应的1，4-二-甲磺酰氧基-2，2-二囟代丁烷(式11)。在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，将(11)与二氮杂双环十一碳烯一起加热，得到相应的1-甲磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯(式12)。在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，将(12)与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到相应的1-邻苯二甲酰亚氨基-2，2-二囟代-3-丁烯(式13)。在醇溶剂中，用肼解离邻苯二甲酰衍生物(式13)得到相应的1-氨基-2，2-二囟代-3-丁烯(式14)。以规范的方法，通过将对-甲苯磺酰氯与一级胺反应从而使一级胺(式14)受到保护得到相应的N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺(式15)。在有叔-丁醇钾存在及无水条件下，于适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，用4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺将得到保护的胺(15)烷基化，得到N-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺(式16)。在乙酸水溶液中，用KMNO4氧化双键，得到相应的(2，2-二囟代-8-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛酸(式17)，用甲硼烷-二甲硫复合物将(17)还原，生成相应的2，2-二囟代-8-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛醇(式18)。使用无水溶剂，如二氯甲烷，在吡啶存在下，将(18)与甲磺酰氯反应得到相应的2，2-二囟代-1，-甲磺酰氧基-8-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛烷(式19)。在无水二甲基甲酰胺中，将(19)与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2，2-二囟代-1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛烷(式20)。在溶剂(如乙醇)中，将(20)与肼一起加热，以脱去邻苯二甲酰基保护基，然后与HBr水溶液一起加热所得的产物，以脱去起保护作用的甲苯磺酰基，得到所需的2，2-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷(式1)的氢溴酸盐。本发明的化合物可用作抗增殖剂和抗肿瘤剂。这些化合物的作用机制尚不清楚。然而已经知道，将本发明化合物加到生长大白鼠肝癌组织培养(HTC)细胞的培养基中时，它们能完全阻断精胺的重新合成。由于精胺的减少，所以细胞生长显著减慢。在与已知的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，如2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸(DFMO)和[2R，5R]-6-庚炔-2，5-二胺(R，R-MAP)合用时，则精胺会更迅速和明显的减少。在对标准动物肿瘤模型进行试验时，发现本发明化合物能够使肿瘤细胞增殖减缓。在治疗动物的肿瘤中，使用这些化合物优先选用的方式是与DFMO或[R，R]-MAP合用，或与其它已知的治疗方法或药品和用，从而影响聚胺的代谢。在此所用的动物一词是指温血哺乳动物，如小白鼠，大白鼠，狗，猫，豚鼠，猪，牛，马和人。本发明的化合物可用于预防或治疗。对于治疗给药，有效成分用量的的变化范围较大，其用量决定于下列因素;需治疗的动物的种类，年龄，健康状况，性别，体重，特性以及需要治疗的病情的严重程度。一般来讲，治疗有效的有效成分的用量范围大约为每日0.2至5克，优先选用每日0.5至3克。对预防来讲，所用剂量相应的低一些，大约为每日0.05至2克。当与其它的鸟氨酸脱羧酶抑制剂一起服用时，如DFMO或[R，R]-MAP，则偕二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的量是每日0.1至4克，鸟氨酸脱羧酶抑制剂的量是每日0.5至10克。本发明的化合物可以口服。口服剂量是每公斤体重2至50毫克。优先选用的量是每公斤体重每天服10～20毫克的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷，分数次服用。在非肠道服用的情况下，使用相对来讲较低的剂量。当与鸟氨酸脱羧酶抑制剂一起服用时可以标准的配药形式服用，如片剂，胶囊，糖衣药丸，锭剂， 剂，乳化剂，悬浮剂和各种静脉肌肉或皮下注射液。优先选用的服用方式是片剂或胶囊。当然，含在每种剂形中有效成分的量不同，根据所用的7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂辛烷的不同种类来决定具体的用量。一般来讲，对给定的剂形除了含有的赋形剂外其有效成分的量为10至500毫克。优先选用的剂形是片剂，其含有100至400毫克有效成分，可以每日2次，3次或4次的形式服用。在制备固体制剂如片剂时，一般是将有效成分与通常的药用载体或赋形剂，如明胶，淀粉，乳剂，磷酸钙或粉状的食糖混合。这里所用的术语药用载体也包括用于改善片剂颗粒流动时的润滑剂，它们可防止片剂之间的粘结。适用润滑剂包括，如滑石，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁和硬脂酸锌。这里所用的药用载体也是分解剂，以助片剂在服用时易于破裂和溶解，同时也是作为色素和调味剂来提高片剂的外观质量，以使它们更易于为病人所接受。对制备液体制剂来讲，适当的液体赋形剂包括水和醇，如乙醇，苯甲醇和聚乙烯醇，同时可以加入表面活性剂，当然也可以不加。一般来讲，用于注射剂的优先选用的液体赋形剂包括水，生理盐水，葡萄糖水和1，2-乙二醇液体，如丙二醇水溶液和聚乙烯醇水溶液。作为消毒注射液的液体制备物在溶液中含有大约0.5至25%(重量)，优先选用1至10%(重量)的有效成分。在一些局部和非肠道使用的制剂中，使用油来作为载体或赋形剂。这些油可以是矿物油，甘三酯类的油，如猪油，鱼肝油，花生油，芝麻油，玉米油和大豆油。对不溶化合物的悬浮剂来讲可加入试剂来控制其粘度，例如加入硅酸镁，铝或羧甲基纤维素。此外也可以加入赋形剂，缓冲剂，防腐剂和乳化剂。用在非肠道制剂中的有效成分比例是总液体组合物的0.05至大约20%(重量)。优先选用的量是0.1至大约10%(重量)，余下的成分则是前叙的各种药用载体或赋形剂。为了尽可能的排除对注射部位的刺激，这些组合物内可含有12至17的亲水-亲油平衡(HCB)的非离子表面活性剂。表面活性剂在上述配方中的量为5至大约15%(重量)。表面活性剂可以是具有上述HLB值的单一成分，也可以是具有所需HLB值的两种或两种以上成分的混合物。用于非肠道制剂配方中的表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如单油酸脱水山梨酯和高分子量的，通过环氧丙烷和丙二醇缩合所得到的环氧乙烷和疏水基的加合物。下述的制备过程进一步具体地说明本发明，但并不限定本发明。7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备2，2-二氟代-1，4-丁二醇将2，2-二氟代丁二酸(120克，0.78摩尔)和三氟乙酸酐(540毫升)回流(浴温80℃)2小时。用短程维格罗分馏柱蒸去大部分三氟乙酸，在真空下(12mm Hg，50℃)除去剩下的微量物，最后再用四氯化碳汽提二次。用石油醚在刮痕(scratching)上固化油状残留物。用石油醚过滤并洗涤，得到2，2-二氟丁二酸酐微小的紫色结晶，98克(92%)。将2，2-二氟丁二酸酐(98克，0.72摩尔)溶于二氯甲烷中，随着搅拌缓慢地加入甲醇，用冰浴冷却。将混合物保持在室温过夜，用四氯化碳蒸发和汽提两次，得到2，2-二氟丁二酸甲酯的微小淡棕色油状物，121克(100%)。在2小时内，向在装有回流冷凝器和1升漏斗的4升烧瓶中缓慢地加入在无水二氯甲烷(1升)中的BH3Me2S(10摩尔，88毫升)溶液与烧瓶中搅拌着的在无水四氢呋喃(20℃)中的2，2-二氟二丁酸甲酯(120克，0.714摩尔)反应，回流(浴温80℃)15小时后，将混合物冷却至室温，缓慢地加入1升甲醇。蒸发，得到油状的2，2-二氟代-4-羟基丁酸甲酯，用甲醇(1升)和四氯化碳汽提得到黄色油状物100克，(92%)。向在乙醇中的冰冷的(0℃)氢硼化钠(10.3克，0.272摩尔)中缓慢地加入在乙醇中的2，2-二氟代-4-羟基丁酸甲酯(55克，0.36摩尔)，同时保持反应混合物内的温度在-5℃至0℃之间。在0℃搅拌混合物1小时，然后小心地加入在甲醇(200毫升)中的4NHCl溶液。滤出氯化钠，真空除去甲醇，用乙醇溶解剩余物。过滤(膜式滤器)再一次除去氯化钠，蒸发过滤物，在150℃/0.05mmHg下用Kugelrohr蒸馏器蒸馏后得到无色的油状2，2-二氟代-1，4-丁二醇化合物41克，(90%)。1-苄氧基-2，2-二氟代丁胺在氮气氛下，用冰盐浴将2，2-二氟代-1，4-丁二醇(60克，0.476摩尔)的四氢呋喃溶液和苄基溴一起冷却到-5℃至0℃。分批加入叔-丁氧化钠(53.5克，0.477摩尔)，保持内温在大约0℃。在室温下搅拌过夜，滤出溴化钾，蒸发掉溶剂，用二氯甲烷溶解剩余物，用1N的HCl洗涤二次后用水再洗涤二次。干燥(Na2SO4)，然后蒸发，得到106克油状物(稍高于理论值，剩有一些CH2Cl2)。所得物质是1-苄氧基-2，2-二氟代-(1-羟基丁烷和1-苄氧基-3，3-二氟代-4-羟基丁烷的混合物。用二氧化硅色谱进行分离(1公斤;洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚20∶80;馏份大小250毫升)。馏分17至19含有1-苄氧基-3，3-二氟代-4-羟基丁烷(12.85克，12.5%)，馏份20至40得到1-苄氧基-2，2-二氟代-4-羟基丁烷(45.85克)，馏份20-24得到上述两异构体的混合物(27.6克)。对该混合物再一次进行色层层析(1公斤SiO2，洗脱剂相同)得到另外的16克1-苄氧基-2，2-二氟代-4-羟基-丁烷异构体油状物，总产量62克(60%)。向经冰浴冷却了的含有1-苄氧基-2，2-二氟代-4-羟基-丁烷(50克，0.231摩尔)和无水吡啶(100毫升)的二氯甲烷溶液内缓慢地加入含有甲磺酰氯(26.52克，0.232摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液。在室温搅拌过夜，用2NHCl(2×1升)洗涤混合物，然后再用水洗涤二次，干燥，蒸去溶剂，得到1-苄氧基-2，2-二氟代-4-甲磺酰氧基丁烷的黄色油状物，63.44克(93%)。在搅拌条件下将1-苄氧基-2，2-二氟代-4-甲磺酰氧基丁烷(63.44克，0.216摩尔)，邻苯二甲酰亚胺钾(44克，0.238摩尔)和无水二甲基甲酰胺(500毫升)(与CaH2蒸馏所得)的混合物加热至100℃。短时间反应后混合物固化，再加入500毫升二甲基甲酰胺。在90至100℃再加热20小时，过滤除去盐，真空蒸去二甲基甲酰胺(油泵)。用CH2Cl2(800毫升)溶解剩余物，用1N KOH洗涤(2次)后再用1N HCl洗涤(2次)。干燥(Na2SO4)后蒸发，得到N-(4-苄氧基-3，3-二氟代丁基)邻苯二甲酰亚胺的黄色油状物，68.5克(92%)。将在乙醇中(200毫升)的N-(4-苄氧基-3，3-二氟丁基)-邻苯二甲酰亚胺(68.5克，198.6毫摩尔)和水合肼(10克，200毫摩尔)搅拌，加热(90-100℃)过夜。加入浓盐酸(94毫升)和乙醇(1130毫升)的混合物，继续加热(90-100℃)1.5小时。冷却后(冰浴)，过滤除去邻苯二甲酰肼，蒸发过滤物。将剩余物溶于水中，用乙醚(2×500毫升)萃取。用膜滤器(Millipore)过滤后蒸发过滤物得到白色结晶。用乙醇溶解结晶，过滤溶液(Millipore organic)，蒸发过滤物得到剩余物，加入乙醚产生结晶，34克(68%)。蒸发乙醚提取液得到含有原料的部分结晶物(20克)。用肼对该混合物重复解离，得到4-苄氧基-3，3-二氟丁胺(9.1克)的第二次产物。总量43.2克(86.5%)。1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷将在无水二氯甲烷(60毫升)中的4-苄氧基-3，3-二氟丁胺，三乙胺(37克，0.37摩尔)和对-甲苯磺酰氯(33.8克，0.177摩尔)在室温搅拌过夜。用1N的HCl(250毫升)水(250毫升)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)，蒸发得到N-(4-苄氧基-3，3-二氟代丁基)-对-甲苯磺酰胺固体63.17克(99.5%)。向在无水二甲基甲酰胺(400毫升)中的N-(4-苄氧基-3，3-二氟丁基)-对-甲苯磺酰胺和碘化钠(3克)溶液中加入叔-丁氧化钠(19.2克，171毫摩尔)，并在室温下搅拌。加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(46克，171毫摩尔)，将该混合物在室温搅拌过夜。过滤出盐，将过滤物蒸发至干。将剩余物溶于二氯甲烷(500毫升)，过滤蒸发至干。用乙醚溶解(750毫升)，用亚硫酸氢钠水溶液(10克/250毫升)，水(3×400毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷的黄色油状物(95.0克，99.8%)。在将该化合物用于下列步骤前用氯仿汽提两次以除去微量的乙醚。7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷在氮气氛下，将溶解在二氯甲烷(100毫升)中的三甲基硅烷基碘化物(26毫升，182.8毫摩尔)缓慢地加入到搅拌着的，在室温条件下的，在二氯甲烷中的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷(95.0克，170.8毫摩尔)中。在室温搅拌过夜后，缓慢地加入三乙胺(25克，0.25摩尔)，继续搅拌1小时。用1NHCl(500毫升)，10%NaHSO3(250毫升)水溶液和HO(2×250毫升)洗涤。用NaSO4干燥得到棕色油状物(83.8克)，根据NMR测定，它是1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷的一级邻-三甲基-甲硅烷基衍生物。用甲醇(100毫升)溶解该油状物，加入数滴HCl乙醚饱和溶液，则发生结晶。收集起近似白色的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷，用石油洗涤，得到56.0克产物(70.4%)。在室温下向在无水二氯甲烷(400毫升)中的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-羟基-4-氮杂-辛烷(56.0克，120毫摩尔)和无水吡啶(50毫升)溶液内缓慢加入在二氯甲烷中的甲磺酰氯(14.4克，1.05份)溶液。在室温搅拌过夜后，用1NHCl(500毫升)，10%的NaHSO3(250毫升)和水(250毫升)洗涤。用Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到经真空(油泵)固化过的油状物。用丙酮/环己烷混合物提取，得到1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂辛烷。将1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-7，7-二氟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷(61.18克，112.5毫摩尔)，邻苯二甲酰亚胺钾...
【专利技术属性】
技术研发人员：格哈特弗里茨，马蒙特彼里，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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