１，２，３，９－四氢－３－［（２－甲基－１Ｈ－咪唑－１－基）甲基］－４Ｈ－咔唑**制造技术

本项发明专利技术是有关制备化学结构式（１）的化合物的方法．结构式中：Ｒ＋［１］表示甲基．丙－２－基，丙烯－２－基或环戊基以及合格的生理盐及其溶剂化物（如水合物）．这些化合物对＂神经元的＂５－羟基色胺受纳体是有效的，有选择性的对抗剂，对治疗偏头痛和象杂语症一类的精神病患者有疗效．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关医药用的新杂环化合物的制备。此项专利技术较详细地提供制备通式(Ⅰ)化合物的方法。 (结构式中R表示甲基、2-丙烯基、环戊基或2-丙基)及其合格的生理盐和溶剂化物。一种优先选用的化合物是1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。根据本专利技术，用该法制备的这些化合物，是有效的、有选择的5-羟基色胺(简称5HT)对抗物，它能诱导鼠分离的迷走神经制剂的反应，因此，它作为“神经单位的”5HT受纳体有效的有选择的对抗物，这类受纳体是在向中枢传入的主神经上。该化合物可用作止痛药，例如治疗偏头痛的疼痛;还可治疗象杂语症一类的精神病的精神错乱。此外，对治疗焦虑、肥胖病和躁狂症也有疗效。该化合物可用普通设备按配方制备。本专利技术的这种化合物，服药量因人而异，体重约70公斤的人，剂量为0.05到20毫克，每单位剂量的有效量以0.1到10毫克为宜，例如按此剂量服用，一日1至4次。剂量大小取决于服法和患者的体重。服药量取决于患者的年龄、体重以及病情的严重程度，规定各种常用药量是必要的。按照第一个方法(A)制备。通式(Ⅰ)的化合物、合格的生理盐或溶剂化物及其此类物质，可以用通式(Ⅱ)化合物的反应来制备。 (结构式中R1与前相同，Y表示反应取代基)、被保护的含化学结构式(Ⅲ)咪唑的衍生物及其此类物质或者盐及其此类物质。 化学结构式(Ⅱ)化合物的试样可用作方法(A)的原材料(包括化合物)。结构式中Y表示从烯烃基＝CH2挑选的基或化学式CH2Z的基。Z表示易置换的象卤素原子(如氯或溴)一类的原子或基;酸基，例如醋酸基、三氟甲烷磺酰羟基、对-甲基磺酰或者甲烷磺酰;- R2R3R4X-基，式中，R2、R3和R4为相同或不同的基，每一个基表示含低碳的烷基(如甲基)，芳基(如苯基)，芳烷基(如苯甲基);R2、R3和氮原子一起连结上，可以从5节环形成6节环(如吡咯烷环)，X表示象卤化物离子(如氯化物、溴化物或碘化物)一类的阴离子;-NR2R3基，式中，R2和R3与前相同，例如-N(CH3)2。当Y表示＝CH2基时，该制备方法最好在合适的溶剂中进行，合适的溶剂包括水;酯(如醋酸乙酯);酮(如丙酮);甲基异丁基酮;酰胺(如二甲替甲酰胺);醇(如乙醇);醚(如二噁烷或四氢呋喃);这类混合物及其此类物质。该方法在加温(如20°到100℃)条件下进行。当Y表示CH2Z基时，式中Z是一个卤素原子或酸基。可在合适的溶剂中制备，这些溶剂是酰胺(如二甲基甲酰胺);醇(如甲醇或工业用甲基化的醇);卤化链烷(如二氯甲烷)。制备时，温度在-10°到150℃之间(例如，可在+20°到+100℃范围内)。化学结构式(Ⅱ)的化合物的化学反应。式中Y表示CH2Z基，Z是-N+R2R3R4X-基，在合适的溶剂中，在温度20°到150℃范围内进行反应，这些溶剂有水;酰胺(如二甲替甲酰胺);酮(如丙酮);醚(如二噁烷)。包括化学结构式(Ⅱ)化合物在内的化学反应，结构式中，Y表示-CH2Z基，Z是-NR2R3基，在合适的象水、醇(如甲醇)或此类混合物一类的溶剂中，在20°到150℃温度范围内进行反应。按照另一个普通方法(B)制备。化学结构式(Ⅰ)的化合物可通过化学结构式(Ⅳ)化合物的氧化作用来制取。 (式中A表示氢原子或羟基，R1与前相同)或盐或被保护的衍生物及其此类物质。采用普通的方法和一般试剂可以实现氧化过程，还可选择确实不引起吲哚基氧化的反应条件，因此，氧化过程最好采用弱氧化剂。当化学结构式(Ⅳ)化合物进行氧化时，式中A表示氢原子，合适的氧化剂包括放在水中的醌(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氢-1，4-苯醌);二氧化硒;象硝铵高铈一类的铈(Ⅳ)氧化剂;铬(Ⅵ)氧化剂〔如在丙酮中的铬酸溶液(如琼斯试剂)或在吡啶中的三氧化铬〕。当化学结构式(Ⅳ)化合物进行氧化时，式中A表示羟基，合适的氧化剂包括在水中的醌(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌);在碱(如t-丁氧铝)中的酮(如丙酮、甲基乙基酮或环己酮);铬(Ⅵ)氧化物〔如在丙酮中的铬酸溶剂(如琼斯试剂)或在吡啶中的三氧化铬〕;N-卤代琥珀酰亚胺(如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺);在活性剂中的二烃基亚砜(如二甲基亚砜)，活性剂有N，N′-双环己基碳化二亚胺或酰基卤(如乙二酰氯或甲苯磺酰氯);吡啶-三氧化硫络合物;象铜铬铁矿、氧化锌、铜或银一类的脱氢催化剂。从酮(如丙酮或丁酮)、醚(如四氢呋喃或二噁烷)、酰胺(如二甲替甲酰胺)、醇(如甲醇)、碳氢化合物(如苯或甲苯)、卤代碳氢化合物(如二氯甲烷)以及水或诸如此类混合物中，挑选出合适的溶剂。此制备方法适合在-70°到+50℃温度范围内进行，据说选择氧化剂将会改变优选的反应温度。按照另一个普通方法(C)制备。根据本专利技术，化学结构式(Ⅰ)化合物、盐或被保护的衍生物及其此类物质，可通过化学结构式(Ⅴ)化合物、盐或被保护的衍生物及其此类物质的烷基化作用来制取。 采用从化学式RaXa化合物中挑选的合适烷化剂进行烷化，式中Ra表示甲基、2-丙基、2-丙烯基或环戊基，Xa表示残留的基(如卤化物)、酸基(Y与前相同)或化学式(Ra)2SO4中的硫酸盐。烷化反应适于在惰性有机溶剂中进行。这些溶剂有酰胺(如二甲替甲酰胺)、醚(如四氢呋喃)和芳香碳氢化合物(如甲苯)，最好在盐基中进行。合适盐基包括碱金属氢化物(如氢化钠)、碱金属酰胺(如氨基钠)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠)、碱金属醇盐(如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或t-丁氧金属)。烷化反应在-20°至+100℃温度范围(最好在0°至50℃)内进行。在以上某些变换中鉴别保护任何化合物中敏感的基是必要的，也是所要求的，以免出现不希望有的副反应。在制备化学结构式(Ⅰ)化合物中所用的保护基是理想的基，这些基在反应顺序中在合适的阶段，最好在最终阶段容易裂解，例如，在上述任何反应顺序期间，必须保护酮基(如酮缩醇或硫酮缩醇)。通式(Ⅰ)化合物可以按照另一个普通方法(D)制备。该化合物包括从化学结构式(Ⅰ)化合物的被保护的结构形式除去任何保护基。采用一般技术可除去保护基，例如在《有机化学的保护基》一书中谈及这个问题，该书由J.F.W.McOmie编著，一九七三年Plenum出版。因此，用无机酸(如盐酸)处理，可以除去象烯化酮缩醇基一类的酮缩醇。硫酮缩醇可用放在象乙醇一类的合适溶剂中的汞盐(如氯化汞)进行分裂。化学结构式(Ⅰ)的化合物，按照普通方法可转化成这些化合物的合格生理盐。因此，通式(Ⅰ)的游离碱可用合适的酸处理，最好选用合适的等量溶剂(如含水乙醇)处理。化学结构式(Ⅰ)化合物中的合格生理盐，可按照本专利技术制备，这些盐包括酸式盐添加剂，它们用有机酸或无机酸生成，例如有氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐。化学结构式(Ⅰ)化合物的溶剂化物(包括水化物)按照本专利技术来制取。本专利技术的化合物的个别对映异构物，可采用普通方法(如旋光溶解酸)分解对映异构物(如消旋的混合物)的混合物来获得。参见《碳化合物的立体化学》一书，由E.L.Eliel编著，一九六二年Mc Graw Hill出版;《溶解剂目录本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物的制备方法＊＊＊（Ⅰ）结构式中：Ｒ↑［１］表示甲基、丙—２—基、丙烯—２—基或环戊基或合格的生理盐或其溶剂化物。它们包括：（Ａ）通式（Ⅱ）化合物或其被保护的衍生物与通式（Ⅲ）的一种咪唑或它的一种盐的化学反应＊ ＊＊（Ⅱ）（结构式中：Ｙ表示反应取代基）＊＊＊（Ⅲ）或者（Ｂ）化学结构（Ⅳ）化合物或其一种盐或其一种被保护的衍生物的氧化作用＊＊＊（Ⅳ）（结构式中：Ａ表示氢原子或羟基）；或者（Ｃ）化学结构式（Ⅴ）化合物或盐或一种 被保护的衍生物的烷基化作用＊＊＊（Ⅴ）或者（Ｄ）从化学结构式（Ⅰ）化合物的被保护结构形式除去保护基或其它基；有选择地解析化学结构式（Ⅰ）的外消旋化合物，以获得旋光对映异构物；及／或其化学结构式（Ⅰ）的化合物以游离碱形式存在，有选 择地把游离碱转化成盐。

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)化合物的制备方法结构式中R1表示甲基、丙-2-基、丙烯-2-基或环戊基或合格的生理盐或其溶剂化物。它们包括(A)通式(Ⅱ)化合物或其被保护的衍生物与通式(Ⅲ)的一种咪唑或它的一种盐的化学反应(结构式中Y表示反应取代基)或者(B)化学结构(Ⅳ)化合物或其一种盐或其一种被保护的衍生物的氧(结构式中A表示氢原子或羟基)；或者(C)化学结构式(Ⅴ)化合物或盐或一种被保护的衍生物的烷基化(D)从化学结构式(Ⅰ)化合物的被保护结构形式除去保护基或其它基...

【专利技术属性】
技术研发人员：IH科茨，JA贝尔，DC亨伯，GB埃万，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]