金属络合物制造技术

合成具有下式的络合物的方法：［Ｌ３ＭＯ３］ｎ，其中Ｌ３表示三齿配体，Ｍ表示选自Ｔｃ和Ｒｅ的金属，且ｎ为－２至＋１的电荷，该方法包括：ａ）将高锝酸根或高铼酸根与还原剂和Ｌ３反应，或ｂ）将高锝酸根或高铼酸根与Ｌｅｗｉｓ酸和Ｌ３反应，其中合成（ａ）或（ｂ）在水性介质中进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属络合物本专利技术涉及金属络合物。特别是，尽管并非排外地，其涉及含+核的锝 络合物和含+核的铼络合物，特别是那些其中锝为Tc-99m同位素形式，且铼为 Re-186或Re-188同位素形式的那些。该+核很可能表示存在于锝化学中且可通过共配体(coligands)稳定的最小 部分。非常需要寻找一个方便的方法以得到包含该简单核结构的络合物。Braband 和 Abram(Inorg.Chem.，2006, 45，6589-6591)描述了 具有三齿配体 三氮杂环壬烷的含+的络合物的制备。还公开了相应的二醇衍生物(glycolato derivative)作为其制备的中间体。然而，仅使用了基态Tc_99，且起始含Tc材料不适于 大规模核医药领域。Thomas 和 Davison (Inorg.Chim.Acta，1991，190.231-235)描述了含 +核的三吡唑基硼酸(borate)络合物的制备。在形成络合物原料中再次使用基态 Tc-99。此外，在合成中使用严格的条件，包括使用浓酸；该条件不适于核医药领域。 Banberry 等人(polyhedron，1990, 9，2M9-255I)还公开 了含具有基态 Tc-"的+ 核的络合物。再次，使用了严格的条件(过乙酸)。Tooyama等人(Inorg.Chem.，2008， 47，257-264)描述了用配体二(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)乙酸根(acetate)和1， 1，1-甲烷三基三(3，5- 二甲基-IH-吡唑)制备+和+络合物。该合成使 用强Lewis酸作为活化剂在非水性介质中进行。事实上，所用的活化剂不与水性介质相 容，因为它们将与水反应。尽管作为潜在感兴趣的含Tc的核，但至今仍没有描述制备含+的络合物 的合成方法，因为用于核医药领域的99mTc的最方便的形式且通常包含在发生器洗出液中 的_，通常被认为非常惰性且难以活化，特别是在水中。而且，上述现有技术方 法使用有机溶剂合成核/络合物，该溶剂与人或动物的核医药领域的制造规模的合成不 相容。而且，在上述现有技术的络合物中，用于络合金属三氧化物核的配体不携带靶向 部分，且它们也不携带适于连接该靶向部分的间隔基(spacer)或连接基。因此，它们在 体内放射药物的应用中有限制，在体内放射药物应用中经常需要将金属靶向特定细胞或 组织用于成像目的。根据本专利技术的第一方面，提供合成具有下式的络合物的方法11其中L3表示三齿配体，M表示选自Tc和Re的金属，且η为-2至+1的电荷， 该方法包括a)将高锝酸根(pertechnetate)或高铼酸根(perrhenate)与还原剂和L3反应，或b)将高锝酸根或高铼酸根与Lewis酸和L3反应，其中该合成(a)或(b)在水性介质中进行。在一些实施方案中，本专利技术的方法包括a)i)将高锝酸根或高铼酸根与还原剂反应；ii)将L3分别与所得Tc或Re物质配 位；和iii)将Tc或Re物质氧化为(VII)氧化状态；或b) i)将高锝酸根或高铼酸根与Lewis酸反应；和ii)将L3分别与所得Tc或Re物 质配位。本专利技术的合成方法允许直接从水/盐水制备包含+或+核的络合物。 这是有重大意义的，因为其使得直接从发生器洗出液制备包含该核的络合物。因为所得 络合物包含最高氧化状态的Tc或Re，它们不易随后氧化，该氧化对于放射性药物在较低 氧化状态，如+V时是特别相关的问题。用于该方法的Tc和Re优选同位素包括99mTc和 186Re和188Re。由于优选同位素较短的半衰期，99mTc(约6小时)，明显的是，直接从洗 出液制备用于核医药领域的络合物，而不需要多重耗时的加工步骤的能力，这种能力赋 予了重要的优点。在这点上络合物的性质(例如它们的氧化稳定性)也非常重要。该方 法还避免使用与核医药中应用不相容的潜在有毒的溶剂和试剂。本专利技术的合成方法提供两种制备具有+或+核的络合物的可能性。根 据第一可能性(a)，高锝酸根至Tc(V)的还原通过还原剂进行，该还原剂可为Lewis碱， 且该还原的物质与配体L3配位，然后氧化为含TcO3的络合物。该氧化步骤可使用空气 (例如反应容器中的空气)实现。相同的方法可用于高铼酸根。根据第二可能性(b)，高 锝酸根或高铼酸根应在配体取代或配位发生之前首先通过与与水相容的Lewis酸反应(例 如通过形成酯、混合酸酐或类似结构单元)而活化。各种活化策略对于技术人员是明显 的，但可提及非还原的、基于III，IV或V族元素的Lewis酸。在现有技术中，至今没 有开发或表明这些策略。作为用于本专利技术的合成方法的还原Lewis碱，可提及膦。该反应可为勻质的 (homogeneous),例如使用次膦酸(phosphinic acid)或水溶性膦或取代的膦的溶液，或可 为非勻质的(heterogeneous)，例如使用无机或有机聚合物结合的膦或取代的膦。聚合的 (例如基于树脂的)还原剂(如膦)或活化Lewis酸具有优点，它们可易于从反应产物分 离，例如通过过滤。根据本专利技术使用的聚合物结合的还原剂或活化Lewis酸的聚合物支 持体可基于无机或有机聚合物，其各自可以珠的形式存在。聚合物还原剂和Lewis酸为 可商购的且可基于，例如，有机聚合物，如聚苯乙烯，其可为珠的形式。合适的无机聚 合物支持物的实例包括基于二氧化硅的那些。该聚合物支持物可包含连接还原剂或活化 Lewis酸的间隔基(如聚(亚烷基二醇)链)。在一些实施方案中，该膦被，例如被烷基(优选CV5)或芳基取代，所述烷基或 芳基本身可进一步被取代。特别是，所述膦可被苯基取代。优选的膦包括二和三苯基 膦。作为另一实施方案，可提及基于3，3’，3” -膦三丙酸的膦。在其它实施方案中，合成(a)中使用的还原剂选自亚磷酸根(phosphites)，亚硫 酸根(sulphites)，次磷酸根(hypophosphites)和氢化物。而且，该还原剂的固相、或无机 或有机聚合物形式可在一些实施方案中是优选的。在本专利技术的方法的一些实施方案中，L3和还原剂，或L3和Lewis酸，可同时以 这两种成分的加合物形式或缀合形式存在。因此，可使用硼氢化物、硼烷与三齿配体如 三氮杂环壬烷的加合物。还可使用该配体与膦(例如三苯基膦)的加合物，例如以磷错 (phosphoylid)的形式(实例为三氮杂环壬烷，氨基磷错)。本专利技术的合成方法可在盐水中进行。特别是，该方法可在源自Tc或Re发生器 的基于盐水的洗出液中进行。7在合成方法的一些实施方案中，L3表示携带适合促进靶向部分的连接的一个或 多个官能团的三齿配体，或携带一个或多个能携带该官能团的连接基的三齿配体。所述 官能团还可，或者，用于修饰所得络合物的物理化学性质，或用于促进能修饰那些性质 的其它部分的连接。所述其它部分可包括，例如，聚(亚烷基二醇)基团或碳水化合物。 如本文所述，该术语‘适合促进靶向部分的连接的官能团’包括适于促进能修饰所得络 合物的物理化学性质的其它部分的连接的官能团。用官能团修饰L3的能力使得控制络合物的物理化学性质(从而其药理性质)的 程度增加。当官能团适于与靶向部分上的相应基团反应时，它们允许络合物与靶向部分 的缀合。这允许将络合物靶向至具体生物位点。靶向本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成具有下式的络合物的方法：［Ｌ↑［３］ＭＯ↓［３］］↓［ｎ］其中Ｌ↑［３］表示三齿配体，Ｍ表示选自Ｔｃ和Ｒｅ的金属，且ｎ为－２至＋１的电荷，该方法包括：ａ）将高锝酸根或高铼酸根与还原剂和Ｌ↑［３］反应，或ｂ）将高锝酸根或高铼酸根与Ｌｅｗｉｓ酸和Ｌ↑［３］反应，其中合成（ａ）或（ｂ）在水性介质中进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰艾伯托，亨里克布拉班德，尼古拉斯A琼斯，
申请(专利权)人：苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：CH