6-(取代的)亚甲基青霉烷酸1,1-二氧化物及其衍生物的制法制造技术

本发明专利技术公开了下列结构式（Ⅷ）的青霉素酶抑制化合物或者其医药上适用的酸加成盐或者羧酸酯盐，其中Ｒ＋［１］，Ｒ＋［１２］，Ｒ＋［１３］的含义见说明书，制造它们使用的中间体，制备和使用它们的方法以及含有它们的医药组合物。（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新颖的6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类、新颖的6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类、其酯类和医药上适用的盐类、含有它们的医药组合物、其制备方法以及用它们作为青霉素酶抑制剂和其中间体。在抗菌剂中，最为人所熟知和使用最广泛的一类是称为青霉素抗菌素的这类物质。这些化合物的特征是，它们都有一个由2-氮杂环丁酮(青霉素)环所构成的核，稠合到四氢噻唑环或者二氢-1，3-噻嗪环上。当该核含四氢噻唑环时，这些化合物通常被叫作青霉素，而当该核中含有二氢噻嗪环时，所形成的化合物则叫作先锋霉素族抗菌素。在临床实践中，普通采用的青霉素类中，比较典型的有苄青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)、氨苄青霉素和羧苄青霉素;普通先锋霉素族抗菌素中，以先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅳ和头孢唑啉为代表。然而，作为有价值的化学医疗剂，青霉素抗菌素虽然使用得广、又广为接受，但是它们有一个主要缺点，即在青霉素类中有些青霉素对某些微生物不起作用。据认为，某种特定微生物对于某种特定青霉素抗菌素在很多情况下产生抗药性，其原因是该微生物产生一种青霉素酶的结果，它破坏青霉素类和先锋霉类族抗菌素之青霉素环，生成无抗菌活性的产物。但是，某些物质对于青霉素酶具有抑制能力，而且当把青酶素霉抑制剂与青霉素或者先锋霉素族抗菌素结合使用时，可以提高或者增加青霉素或者先锋霉素族抗某些微生物的作用。据认为，当青霉素酶抑制物质与青霉素抗菌素结合使用时，抗菌活性提高，比单个成份抗菌活性之和大得多。因此，本专利技术提供了一些新化合物，这些化合物是6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类、其1-氧化物、1，1-二氧化物及其在体内容易水解的酯类。这些新的青霉烷酸及其在体内容易水解的酯类，是细菌青霉素酶的有效抑制剂。而且，还提出了使用这些新颖的酸、其盐和某些容易水解的该酸的酯类，提高青霉素抗菌素有效性的方法。另外，还提供了具有羧基保护性基团的、6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类、其1-氧化物类和1，1-二氧化物类的衍生物，所说的化合物可以用作化学中间产物。不仅如此，本专利技术还提供了6-(取代的)羟甲基青霉烷酸类、其1-氧化物类、1，1-二氧化物类及其盐类和酯类，这些物质既可以作为化学中间产物，又可以作为青霉素酶抑制剂使用。欧洲专利申请No50，805公开了具有以下结构式的可以作为青霉素酶抑制剂使用的化合物 其中，n为0、1或者2，R1是CN或者某些羰基部分;R2是氢、低级烷基或卤素，R3是氢或者容易水解的基团。同文中还公开了6-氧青霉烷酸酯类、相应的亚砜类和砜类，以及通过使之与分子式为R1R2C＝P(C6H5)3的正膦的化合物(PhosPhoran)反应制备结构式(Ⅲ)化合物的方法。特别是在英国专利申请GB2，053，220A中公开了某些6-亚甲基-1，1-二氧青霉烷酸类和上述结构式(Ⅲ)的酯类，其中n为2，R1和R2各自单独代表氢、任意选择取代的烷基、芳基、任意选择取代的环烷基、芳烷基或者任意选择取代的氨基，或者由R1和R2与和与之连接的碳原子共同构成3至7元碳环或者杂环。美国专利No4，287，181中公开了某些6-取代的青霉烷酸1，1-二氧化物类及其酯类，其中6-取代基是 除了别的以外，R3是氢或者链烷酰基，R4是氢(C1-C4)烷基、苯基、苄基或吡啶基，这些物质均可用作青霉素酶抑制剂。本专利技术提供了结构式为 的新6-(取代的)亚甲基青霉烷酸酯类，其中，n为0、1或2，R1是Ra或者Rb，而Ra是由四氢吡喃基、烯丙基、苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、2，2，2-三氯乙基、叔-丁基和苯甲酰甲基中选择出来的羧基保护性基团的残基，Rd是氢或者由3-〔2-苯并(C)呋喃酮基〕、4-丁烯内酯基、r-丁内酯-4-基、 中选择出来的在体内容易水解的酯基的残基;R4和R5都是氢或者甲基，R6是(C1-C5)烷基，R14是 其中X2是已知先锋霉素族抗菌素青霉素抗菌素的3-取代基，R15分别是已知青霉素的6-取代基或者先锋霉素族抗菌素青霉素抗菌素的7-取代基。特别优选的R14是上述的青霉素残基，其中R15是2-苯乙酰胺基、2-苯氧乙酰胺基、D-2-氮基-2-苯乙酰胺基、D-2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基、2-羰基-2-苯基乙酰胺基、2-羧基-2-(2-噻吩基)-乙酰胺基、2-羧基-2-(3-噻吩基)-乙酰胺基、D-2-(4-乙基-2，3-二氧 嗪碳酰氨基)-2-苯基乙酰胺基、D-2-(4-乙基-2，3-二氧 嗪碳酰氨基)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基或者2，2-二甲基-4-苯基-5-咪唑啉酮-1-基;R2和R3中，一个是氢，另一个是Cl、CH2OH、乙烯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、R7C6H4，R7C6H4C，CH(R4)NR16R17， ， m是2或者3，P是0或者1，t是0、1或者2，X1是S、O或者NR11，R7是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基(C2-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷基羰基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、NR8R9、CONR8R9、NHCOR10、NO2、Cl、Br、CF3或者SR8;R8和R9二者都是氢、(C1C4)烷基、苯基或者苄基;R10是(C1-C4)烷基、CF3或者苯基，R11是氢、CH3、C2H5或者CH3CO;R16和R17二者都是氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)羟烷基，或者R16和R17与之连接的氮原子一起组成5至7元杂环基团，最适用的这些杂环基团是吡咯烷基、 啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者4-甲基 嗪基;或者所说化合物为医药上适用的酸的加成盐，其中R2或者R3是含有碱性氮原子的基团;或者所说化合物的医药上适用的阳离子盐，其中R1是氢，或者R2或者R3含有羧基。上述的化合物中，R1是Ra的化合物在制备R1是Rb的化合物时作为中间体使用。R1是Rb的化合物是本专利技术的活性青霉素酶抑制剂。本专利技术还提供了6-(R12R13-取代的)羟甲基青霉烷酸类、1-氧化物类、1，1-二氧化物类及其酯类，其结构式为 -(Ⅱ)其中，n和R1与上面定义(Ⅰ)式化合物时说明的相同，X3是H或者Br，R12和R13中一个是氢，另一个是乙烯基，(C1-C4)烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、 如果R12或者R13是 ，而且P为0，则R7不是H或者CH3;R18是H、(C2-C5)链烷酰基、(C2-C5)烷氧基碳酰基、吡嗪基碳酰基、苯甲酰基、CF3CO或者CON-R8R9;而且m、p、t、R7R8、R9、R11、R16、R17和x1与前面定义过的相同;或者其医药上适用酸的加成盐或者羧酸酯盐。(Ⅱ)式所示的化合物，全部于制备相应的(Ⅰ)式的6-(取代的)亚甲基-1，1-二氧青霉烷酸酯类化合物时用作化学中间体。而且，(Ⅱ)式所示的化合物、(其中R1是氢或者上面规定的在体内容易水解的酯基的残基)，由于其青霉素酶抑制活性而可以使用，尤其是与青霉素抗菌素结合使用时效果更好。(Ⅰ)式所示的化合物中，最先选用的化合物是其中n等于0或者2，R2和R3中有一个是氢，另一个是呋喃基、噻吩基、CH2OH、苯基、甲磺酰基、N-甲基吡咯基、 (Ⅱ)式化合物里，最先选用的化合物是由以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备结构式为＊＊＊（Ⅷ）的化合物的方法，其中Ｒ↑〔１〕是Ｒ↑〔ａ〕或Ｒ↑〔ｂ〕，Ｒ↑〔ａ〕是选自四氢吡喃基、烯丙基、苄基、二苯甲基的羧基保护性基团的残基，Ｒ↑〔ｂ〕是选自氢或＊＊＊（其中Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自为氢或ＣＨ↓〔３ 〕和Ｒ↑〔６〕是（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔５〕）烷基）的在体内易水解的酯基的残基；Ｒ↑〔１２〕和Ｒ↑〔１３〕中一个氢，另一个是乙烯基、（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、Ｎ－甲基吡咯基、Ｎ－乙酰吡咯基、ＣＨ（Ｒ↑〔４〕）ＮＲ↑〔１６〕Ｒ↑〔１７〕，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊如果Ｒ↑〔１２〕或Ｒ↑〔１３〕是＊＊＊和ｐ是０，则Ｒ↑〔７〕是除Ｈ或ＣＨ↓〔３〕之外的基团；ｍ是２或３，ｐ是０或１，ｔ是０、１或２，Ｘ↓〔１〕是Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑〔１１〕，Ｒ↑〔７〕是氢、（Ｃ ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）烷基、（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基、（Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔５〕）烷氧羰基、（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔５〕）的烷基羰基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、ＮＲ↑〔８〕Ｒ↑〔９〕、ＣＯＮＲ↑〔８〕Ｒ↑〔９〕、ＮＨＣＯＲ↑〔１０〕、ＮＯ↓〔２〕、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ↓〔３〕或ＳＲ↑〔８〕；Ｒ↑〔８〕和Ｒ↑〔９〕都是Ｈ、（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）烷基，苯基或苄基；Ｒ↑〔１０〕是（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）烷基、ＣＦ↓〔３〕或苯基，Ｒ↑〔１１〕是氢、ＣＨ↓〔３〕、Ｃ↓〔２〕Ｈ↓〔５〕或ＣＨ↓〔３〕ＣＯ，Ｒ↑〔１６〕和Ｒ↑〔１７〕两者都是氢、（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）烷基、（Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔４〕）羟烷基或者Ｒ↑〔１６〕和Ｒ↑〔１７〕和与之连接的氮原子一起组成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉 基或者４－甲基哌嗪基，其特征在于：在温度为－８０到２５℃下，在醚溶剂中，使结构式为＊＊＊（Ⅸ）（Ｒ↑〔１〕不是Ｈ）的化合物与等摩尔数的卤化（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕）的烷基镁反应，以得到结构式为＊＊＊的初级产品，也可以在惰 性有机溶剂和等摩尔数叔胺存在下，使所说的初级产品与分子式为Ｒ↑〔１８〕Ｃｌ的酰氯或Ｒ↑〔１８〕Ｂｒ的酰溴或相应的酸酐反应，其中Ｒ↑〔１８〕是（Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔５〕）链烷酰基、（Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔５〕）烷氧基羰基、吡嗪羰基、苯甲酰基、ＣＦ↓〔２〕ＣＯ或ＣＯＮＲ↑〔８〕Ｒ↑〔９〕；使所说的初级产品进行脱水反应或使其酰基化衍生物进行脱乙酰反应。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈良宇，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]