一种六元环状二氟亚甲基膦内酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸单酯(Ⅰ)为原料，在卤化铜作用下发生分子内的关环反应，制备六元环状的α,α-二氟亚甲基膦内酯(Ⅱ)。本发明专利技术方法中关环反应表现出良好的区域的选择性，方法简便，条件温和，选择性好，产率高，目标物膦内酯的收率可达41％-84％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于具有生物活性的天然环磷酸酯模拟物的
，涉及一种α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法。
技术介绍
磷酸酯是生物体内一类非常重要的有机物质，在生物体细胞内的信号传导过程中起着关键的作用，与人的生命活动息息相关。目前磷酸酯类物质研究的热点主要集中在寻找不易水解的天然磷酸酯的模拟物。这些模拟物在体内不易被酶所识别，因此可以和天然磷酸酯共同竞争酶的作用位点；由于其不易水解，因而可以阻断天然磷酸酯所产生的某些生理效应。对天然磷酸酯类似物的研究可用于开发新的酶抑制剂，探索天然磷酸酯在体内和酶的作用位点，用来阐述生物体内分子间的相互作用过程。自1981年，Blackburn[1]首次发现当磷酸酯二聚体中的O被-CF2-取代后，由于F原子较小的原子半径和高的电负性，使这样替代所得膦酸酯体积和电性都与母体磷酸酯相当，是一类非常有效的天然磷酸酯模拟物。此后二氟亚甲基作为氧的生物电子等排体在天然磷酸酯模拟物的研究方面得到了广泛的应用，至今为止许多含有二氟亚甲基膦酸酯片段的天然磷酸酯模拟物被合成出来，作为酶抑制剂或作为生物探针来研究体内的信号传导过程[2-7]。然而目前这些天然磷酸酯模拟物的研究都是集中在开链的含氟膦酸酯类化合物，其合成方法和生物活性方面的报道很多。但是环状磷酸酯模拟物α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法以及其生物活性方面的研究在国内外较少报道。已有的这些含氟膦内酯的合成方法[8-10]有的产率低，有的是作为反应的副产物或中间体来报道的，还有的仅是为了确定分子中手性碳构型进行转化得到含氟膦内酯，已有的文献并没有系统地探索这类含氟膦内酯的合成方法。另一方面可能由于缺乏这类化合物的合成方法，有关含氟环磷酸酯模拟物的生物活性，报道也很少。因此发展合成环磷酸酯模拟物α,α-二氟亚甲基膦内酯的新方法并考察其生物活性具有重要的现实意义。申请人课题组在成功地通过亲电试剂诱导下的α,α-二氟亚甲基-β-联烯膦酸酯分子内的关环反应[11-14]合成一系列的含氟膦内酯之后，尝试通过金属试剂参与下的分子内的关环反应合成含氟膦内酯。铜盐作为一类十分常用的金属试剂，具有种类丰富，经济易得等特点，常见的有一价与二价两种形态，在不饱和化合物的分子内环化反应中已经有非常多的报道，分子内常见的亲核进攻的原子包括O和N等。2001年，麻生明课题组发表了CuCl催化的α-联烯羧酸的环化反应[15]，在甲醇中回流2h即可以相当的产率生成五元环状的内酯(式1-1)。1999年和2009年，麻生明课题组还分别发表了卤化铜作用下α-联烯酸[16]和α-联烯膦酸单酯[17]的分子内卤环化反应，得到五元环状内酯(式2-2)。2013年，R.L.Li等人报道了不饱和氨在氯化铜作用下的反应，通过改变反应温度，溶剂以及适当的添加剂得到了不同的环化产物(式1-3)，且该反应对氧气与水不敏感[18]。2014年，B.Rajagopal等人从含有炔基的酰胺出发，在CuI,TsN3,K2CO3的作用下(式1-4)，发生分子内亲核进攻，并进一步异构化，最终得到了二氢嘧啶酮的杂环产物[19]。本专利技术紧密围绕上述科学问题，通过含氟联烯的卤化铜参与的分子内的环化反应合成一系列六元环状的环磷酸酯模拟物α,α-二氟亚甲基膦内酯。参考文献：[1]BlackburnG.M.,EnglandD.V.,KolkmannF.Monofluoro-anddifluoro-methylenebisphosphonicacids:isopolaranaloguesofpyrophosphoricacid.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1981,930-932.[2]Ivanova,M.V.,Bayle,A.,Besset,T.,Poisson,T.,Pannecoucke,X.Copper-mediatedformationofaryl,heteroaryl,vinylandalkynyldifluoromethylPhosphonates:AgeneralapproachtofluorinatedphosphatemimicsAngew.Chem.Int.Ed.2015,54(45),13406–13410.[3]FengZ.,MinQ.Q.,XiaoY.L.,ZhangB.,ZhangX.G.,Palladium-catalyzeddifluoroalkylationofarylboronicacids:Anewmethodforthesynthesisofaryldifluoromethylatedphosphonatesandcarboxylicacidderivatives.Angew.Chem.2014,126,1695–1699.[4]GabrielliL.,AiroldiC.,SperandeoP.,GianeraS.,PolissiA.,NicotraF.,CipollaL.Phosphonateanaloguesofarabinose5-phosphate:Putativeligandsforarabinose5-phosphateisomerases.Eur.J.Org.Chem.2013,7776-7784.[5]HoganM.,BahtaM.,CherryS.,LountosG.T.,TropeJ.E.,ZhaoB.M.,BurkeJ.T.R.etal,Biomolecularinteractionsofsmall-moleculeInhibitorsaffectingtheYopHyroteintyrosinephosphatase.Chem.Biol.DrugDes.2013,81,323-333.[6]CatelY.,BesseV.,ZulaufA.,MarchatD.,PfundE.,etal.,Synthesisandevaluationofnewphosphonic,bisphosphonicanddifluoromethylphosphonicacidmonomersfordentalapplication.Eur.Polym.J.2012,48,318-330.[7]BeierP.,OpekarS.,ZibinskyM.,BychinskayaI.,PrakashG.K.S.,Anewroutetoa-alkyl-a-fluoromethylenebisphosphonates.Org.Biomol.Chem.2011,9,4035-4038.[8]BerkowitzD.B.,EggenM.,ShenQ.,ShoemakerR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α,α‑二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α,α‑二氟亚甲基‑β‑联烯膦酸单酯为原料，在卤化铜作用下发生分子内的关环反应，制备六元环状的α,α‑二氟亚甲基膦内酯；所述的α,α‑二氟亚甲基膦内酯具有如下式所示结构，其中，取代基R1为H或烷基；R2为H或烷基，或者R1R2相连为亚烷基；X为Br或Cl。

【技术特征摘要】
1.一种α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α,α-二氟亚甲基-β-联烯
膦酸单酯为原料，在卤化铜作用下发生分子内的关环反应，制备六元环状的α,α-二氟亚甲
基膦内酯；
所述的α,α-二氟亚甲基膦内酯具有如下式所示结构，
其中，取代基R1为H或烷基；R2为H或烷基，或者R1R2相连为亚烷基；X为Br或
Cl。
2.根据权利要求1所述的α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的取
代基R1为H或C1-C5的烷基；R2为H或C1-C5的烷基，或者R1R2相连为C3-C6亚烷基。
3.根据权利要求1所述的α,α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：所述的α,α-
二氟亚甲基-β-联...

【专利技术属性】
技术研发人员：林云，张俊松，蔡湘，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32