**吩并苯并二氮草类化合物及其制法和用途制造技术

＊＊＊（Ⅰ）下式的药用化合物其中Ｒ↑［１］是氢或卤，Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２］－１０链烯基Ｃ↓［２－１０］炔基、由１至３个Ｃ↓［１－４］烷基任意取代的Ｃ↓［３－５］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基，其中环烷基由１至３个Ｃ↓［１－４］烷基任意取代，或任意取代的苯基－Ｃ↓［１－４］烷基；或它们的盐。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的有机化合物及其作为药物的用途。在英国专利1，533，235和欧洲专利公开0，454，436中描述了用于治疗中枢神经系统疾病的某些噻吩并苯并二氮 类化合物。本专利技术的化合物的结构式如下 其中R1是氢或卤，R2是C1-10烷基、C2-10链烯基，C2-10炔基、由1至3个C1-4烷基任意取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，其中环烷基由1至3个C1-4烷基任意取代，或任意取代的苯基-C1-4烷基;或它们的盐。这些化合物在中枢神经系统上试验活性的试验筛中是活泼的，该结果表明它们可以用来治疗许多中枢神经系统的疾病。上面的结构式中R1可以是卤，并且该卤取代基较好是氟或氯。卤原子较好连在7位。当R2是C1-10烷基时，它可以是直链或支链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和辛基。C2-10链烯基包括例如乙烯基、丙-2-烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基和辛-7-烯基。C2-10炔基包括例如丙-2-炔基、丁-3-炔基、戊-4-炔基和辛-7-炔基。C3-6环烷基-C1-4烷基是象例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基这类连到C1-4烷基上的环烷基，较好是环丙甲基。C3-6环烷基团可以被1至3个C1-4烷基取代基，特别是甲基取代。被任意取代的苯基是苯基或被一个或多个，较好是1至3个从下列选出的取代基取代的苯基，这些取代基是例如C1-4烷基，特别是甲基、C1-4烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基、羟基、硝基、氰基、卤，特别是氯或氟、三卤代甲基，特别是三氟甲基、羧基或C1-4烷氧基-羰基。苯基-C1-4烷基较好的实例是苯甲基。根据式(Ⅰ)特别的一组化合物是其中R1是氢或卤，R2是C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-4烷基或任意被取代的苯基-C1-4烷基的那些。根据式(Ⅰ)另一种更好的化合物是其中R1是氢或卤，R2是C3-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基的那些。R1较好是氢，R2较好是C3-10烷基，特别是C3-8烷基(更好的是C3或C4烷基并且特别是丙基和异丙基)。可以理解本专利技术化合物的盐是可以制备的，而且这些盐包括在本专利技术中。它们可以是任何已知的酸加成盐。这些盐较好的是与合适的酸形成的药物上可接受的无毒加成盐，酸如无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或有机酸例如有机羧酸如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水扬酸、O-乙酸基苯甲酸或有机磺酸，2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。如果R2取代基上的一个苯环有酸的功能，碱盐可以从例如氢氧化铵和碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐以及从脂肪胺和芳香胺，脂肪二胺和羟基烷基胺衍生出来。在这些盐的制备中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。较好是钾、钠、锂盐的形式。除药物上可接受的盐以外，本专利技术还包括其它盐。它们可以作为化合物提纯或制备其它例如药物上可接受的盐的中间体，或是用于鉴定、特性鉴别或提纯。本专利技术还包括式(Ⅰ)化合物的制备方法，其包括将下式的化合物的阴离子(在10位)烷基化。 该反应可以用常规的式R2X的烷基化剂按已知的方法进行，其中X是一个离去基如卤，特别是氯或溴或C14烷基磺酸酯以及一个适合的碱，如正-丁基锂或氢化钠。反应温度较好是-70℃到+80℃，有机溶剂可以采用例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺。式R2X的烷基化剂是已知的，式(Ⅱ)的化合物可以按英国专利1，533，235和欧洲专利公开0，454，436中描述的方法制备。如上面所提到的，本专利技术的化合物具有有效的中枢神经系统活性。该活性可以使用已知的方法通过模型来表明。例如该化合物在用来测定对神经细胞受体的结合程度的体外结合试验中是有活性的。该化合物在多巴胺D-1受体上是有活性的，其在3H-SCH23390(Billard，W.等生活科学35 1885(1984))结合试验中IC50小于1μm。该化合物还具有抗蕈毒碱-抗胆碱能的活性。此外，该化合物在5-羟色胺受体上是有活性的。在上面式(Ⅰ)中的一些化合物例如其中R1是氢以及R2为C3-8烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，特别是那些R2为C3-10烷基(尤其是C3烷基和C4烷基，特别是丙基和异丙基)的化合物在按欧洲药物学杂志166(1989)107-110Wong D、T、等描述试验所测定的在5-HT3受体上显示出很高的活性。它们还对5-HT1和5-HT2受体这些受体具有选择性。该化合物在预测抗精神病活性的标准体内试验中也具有活性。它们拮抗阿朴吗啉在鼠中诱导的攀爬行为(Moore N、A、等“精神药理学”94(2)，263-266(1988)，和96，539(1988))。该化合物也可以抑制鼠类中的条件性躲避反应。该试验表明该化合物是一种具有松驰、抗焦虑或止吐性质的有效的精神安定剂，并且能用于治疗象精神分裂症、精神分裂症样的疾病和急性躁狂这类的精神疾病。低剂量的该化合物能够治疗轻度焦虑症状。另外，在5-HT3受体上具有高水平活性的优选化合物也可以用来治疗抑郁、记忆欠缺，如非正常记忆丧失、偏头疼、疼痛以及滥用药物，例如不希望的药用消费如酒精、吗啡、尼古丁和卤吡醇。这些化合物也可以用于治疗焦虑病症如主要是焦虑和恐慌病症。本专利技术的化合物在很宽的剂量范围内都有效，实际用药剂量根据所治疗的病情而定。例如治疗成年人，每天使用的剂量是0.05～30mg，较好是0.1～20mg。虽然可以将剂量分开使用，但通常每天一次剂量是足够的。治疗精神疾病时每天适合的剂量范围是2至15mg，较好是2.5至10mg，对于轻度的焦虑症状采用低剂量范围如从0.1至5mg，0.5至1mg则更适合。对患有精神疾病的病人选择适宜的治疗方案后剂量常常需要从每天2至15mg开始，病情得到控制以后，将剂量减少到每天0.5至1mg。本专利技术的化合物可以采用口服或注射的方式，为了这一目的，通常采用该化合物的药物组合物的形式。因此，本专利技术包括一种药物组合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐作为活性组分和药物上可接受的载体。本专利技术的组合物可以采用常用的制备药物组合物的技术来制备。例如通常将活性组分与载体混合，或用载体稀释或包在胶囊、小包、纸或其它容器的载体内。当载体起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体、或液体物质，它可以作为活性组分的媒介物，赋形剂或介质。活性组分可以吸附在粒状固体容器例如小包中。一些适用的载体的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树脂，磷酸钙、藻酸盐、黄蓍糖、明胶、糖浆、甲基纤维基、甲基-和丙基-羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。如果需要，本专利技术的组合物可以配制成在病人服用后能够快速、持续或延迟释放活性组分的形式。根据服用的方法，该组合物可以配成片剂、胶囊、胃肠外使用的注射溶液，用于口服的悬浮液或驰剂或栓剂。该组合物较好以剂量单位的形式配制，每一剂量含有0.1至20mg，更普通的是0.5至10mg的活性组分。本专利技术优选的制剂是含0.1至20mg或0.5至10mg活性组分及药物上可接受的载体的胶囊或片剂。进一步优选的制剂是单位剂<p> 2-甲基-4-(4-甲基-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是氢或卤，Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、由１至３个Ｃ↓［１－４］烷基任意取代的Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基，其中环烷基由１至３个Ｃ↓［１－４］烷基任意取代，或任意取代的苯基－Ｃ↓［１－４］烷基；或它们的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J费尔赫斯特，DE塔帕，TM霍顿，
申请(专利权)人：利利工业公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]