７-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮制造技术

＊＊＊Ⅰ公开了通式Ⅰ的化合物及其可药用衍生物，式中Ｘ和Ｙ独立地表示－Ｓ（Ｏ）ｎ－或－Ｏ－，ｎ表示０、１或２，ｐ、ｑ和ｒ独立地表示２或３，Ｚ表示可被卤素、－ＯＲ↑［１］、－ＮＯ↓［２］或ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］任意取代的苯基或含Ｎ、Ｏ、或Ｓ的５元或６一元杂环，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地表示氢或Ｃ↓［１－６］的烷基。亦说明了这些化合物及其药物组合物的制法及涉及其用途的治疗方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的化合物，其制备方法，含该化合物的药物组合物及包括其用途的治疗方法。国际专利申请WO92/08708(在本申请优先权日之后公开)公开了一些具有生物活性的胺及其作为β2-肾上腺素受体兴奋剂和多巴胺DA2-兴奋剂的活性。我们现已发现一组7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮衍生物明显地展示出优于那些现有技术公知化合物的优点。本专利技术提供了具有通式Ⅰ的化合物及其可药用的衍生物。 其中X和Y独立地表示-S(O)n-或-O-，n表示0、1或2，p、q和r独立地表示2或3，Z表示可任意被卤素、-OR1、-NO2或NR2R3取代的苯基;或含N、O、或S的5-或6-元杂环，和R1、R2和R3独立地表示氢或C1-6烷基。本专利技术亦提供了制备通式Ⅰ化合物或其可药用衍生物的方法，该法包括a)使通式Ⅱ的化合物或其衍生物 与通式Ⅲ的烷基化试剂进行烷基化反应，式中p、q、r、X、Y、Z的定义同上，且L表示离去基团，b)在还原剂存在下，使上述定义的通式Ⅱ化合物与通式Ⅳ化合物进行烷基化反应式中p、q、r、X、Y和Z定义同上。c)选择性还原通式Ⅴ的化合物， 式中p、q、r、X、Y和Z定义同上，d)选择性还原通式Ⅴa的化合物， 式中p、q、r、X、Y和Z定义同上。e)从通式Ⅰ的相应的被保护化合物中脱掉保护基，该被保护化合物中有一个或一个以上的官能团是受保护基团。需要或必要时，将制成的通式Ⅰ化合物转化成其可药用的衍生物，反之亦然。在方法a)中，L表示的离去基团包括卤化物，如氯化物、溴化物、和碘化物，以及烷基或芳基磺酰氧基如甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。反应最好在碱存在下进行，如像碳酸钠或碳酸钾这样的无机碱，或像三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺或吡啶这样的有机碱。反应通常在溶剂中，在室温与该溶剂回流加热温度之间的温度下进行，所述溶剂可是如醚，如四氢呋喃或二噁烷、酮、如丁酮或甲基异丁基酮，被取代的酰胺，如二甲基甲酰胺，或氯化烃，如氯仿。通式Ⅲ的烷基化试剂可用公知的方法从相应的醇(即其中L表示OH的化合物)制备。例如，使该醇与一种卤化剂反应，生成式Ⅲ中L表示卤原子的化合物。适宜的卤化剂包括如三苯基膦-四卤甲烷加合物(通常在原位形成，例如通过三苯基膦与四溴化碳反应形成)。反应可在溶剂如乙腈或氯化烃如二氯甲烷存在下，在0-30℃温度下进行。在方法b)中，适合的还原剂包括在正常或升高的温度和压力下，用醇如乙醇，或酯如乙酸乙酯，或醚如四氢呋喃，或水作反应溶剂或用混合溶剂，在负载于载体如碳上的铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍、或铑催化剂存在下的氢。或者，还原剂可是氢化物如乙硼烷、或金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢钠或氢化铝锂。与这些还原剂反应的适宜的溶剂取决于所用的具体的氢化物，但包括醇如甲醇或乙醇，或醚如二乙醚或叔丁基甲基醚，或四氢呋喃。采用通式Ⅳ化合物的烷基化反应将生成中间产物亚胺，该亚胺在所述条件下还原得到式Ⅰ化合物。通式Ⅱ和Ⅳ的化合物及相应于式Ⅲ的醇既可是公知化合物，也可用公知技术制备而成。方法c)和d)中，可用常规还原技术进行反应。还原剂可是亲电子的，如乙硼烷，或亲核的，如配合的金属氢化物如氢化铝锂或氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。溶剂最好对反应条件呈惰性。优选非质子传递溶剂如四氢呋喃、二乙醚、或1，2-二甲氧基乙烷。反应可在0-100℃温度下进行。式Ⅴ和Ⅴa化合物的制备可利用常规方法，使胺和酸或酰基氯偶合。例如，采用Sheehan和Hess，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1067的方法，在二环己基碳二亚胺存在下进行偶合;或按Staab，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.，1962，1，351所述，用1，1-二羰基二咪唑进行偶合。偶合反应需用的胺既可是公知化合物，也可用常规方法，如J.Med.Chem.，1987，30，1166中所述方法制备。式Ⅴa的中间产物是新的，所以本专利技术的另一方面，是提供了通式Ⅴa的化合物。 式中p、q、r、X、Y和Z定义同上。其它制备通式Ⅰ化合物的细节见下述实例。上述方法中，原料中的任何官能团，如羟基或氨基可能需要受到保护，因此，方法e)可包括脱除一个或多个保护基。适宜的保护基团及其脱除方法可见如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons Inc.，1991所述。例如羟基可受到芳甲基如苯甲基，二苯甲基，或三苯甲基的保护，或作为四氢吡喃衍生物受到保护。适宜的氨基保护基包括芳甲基如苄基、(R，S)-α-苯乙基、二苯甲基或三苯甲基和酰基如乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。可采用常规的脱除保护基的方法。例如，可在金属催化剂如钯/碳存在下，氢解脱除芳甲基基团。在酸性条件下水解可将四氢吡喃基团解离。用碱如氢氧化钠或碳酸钾水解可脱除酰基，而用如锌和乙酸还原可脱除像三氯乙酰基这样的基团。式Ⅰ化合物的可药用的衍生物包括它们的可药用的盐，酯及酰胺。式Ⅰ化合物的适宜的可药用的盐包括衍生自无机和有机酸的酸加成盐，如盐酸化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯代苯甲酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、萘磺酸盐甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、水扬酸盐、乙酸盐、二苯基乙酸盐、三苯基乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、羟基-萘羧酸盐如1-羟基或3-羟基-2-萘羧酸盐，或油酸盐。这些化合物也可与适宜的碱生成盐，这类盐的实例包括碱金属如钠和钾及碱土金属如钙和镁的盐。式Ⅰ化合物可以盐(通常可药用的盐)的形式得到。需要时，用常规方法可将这些盐转变成游离碱。使式Ⅰ化合物在适宜溶剂存在下，与适宜酸或碱反应，可制成可药用的盐。式Ⅰ化合物的可药用的酯包括C1-6烷基酯如乙酯。这类酯可用常规技术如酯化或酯基转移制备。适宜的酰胺包括未取代的或单或双-取代的C1-6烷基或苯基酰胺，可用常规技术，如使相应酸的酯与氨或适宜的胺反应得到。式Ⅰ化合物可具有互变异构性，这些化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因而具有旋光的和/或非对映异构性。可用常规技术分离非对映异构体，如用色谱法或分级结晶法。利用常规技术如分级结晶或HPLC技术分离该化合物的外消旋或其它混合物，可分离出各种旋光异构体。或者，使适宜的旋光活性的原料在不造成外消旋作用的条件下反应，制备出所需的旋光异构体。所述烷基是指直链、支链或环状的饱和或不饱和的烷基基团。当Z表示可被卤素、-OR1、-NO2或-NR2R3取代的苯基时，优选只被其中一个基团取代。取代可发生在苯基上与-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-基团相邻、相间、相对的位置上，但优选在苯基上与-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-基团相邻或相对的位置上取代。Z可表示的具体的5-或6-元杂环基团包括呋喃基，吡啶基和噻吩基。但优选Y表示苯基的式Ⅰ化合物。Z可被取代的卤素包括溴、氯和氟。优选式Ⅰ化合物中Z表示苯基。优选式Ⅰ化合物中X和Y之一为-O-。优选式Ⅰ化合物中r表示2。优选式Ⅰ化合物中p+q等于5。-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其可药用的衍生物：＊＊＊Ⅰ式中Ｘ和Ｙ独立地表示－Ｓ（Ｏ）ｎ－或－Ｏ－，ｎ表示０、１或２，ｐ、ｑ和ｒ独立地表示２或３，Ｚ表示可被卤素、－ＯＲ↑［１］、－ＮＯ↓［２］或ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］任意取代的苯基；或含Ｎ、Ｏ、或Ｓ的５－或６－元杂环，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地表示氢或Ｃ↓［１－６］的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RC布朗，F因斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]