脂肪酸的安全给药的方法技术

本发明专利技术涉及一种脂肪酸或脂肪酸的盐或其他衍生物或共轭脂肪酸的安全静脉内给药的方法，其中在注入脂肪酸之前，将剂量为１，０００－２０，０００ＩＵ，最好３，０００－１０，０００ＩＵ的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽皮下或静脉内给药，或其中将１－１００ＩＵ／ｍｌ，最好１０－２０ＩＵ／ｍｌ的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽加入到带有脂肪酸的注入液中，或将用类肝素蛋白质或肽的预治疗和同时给药两者相结合。 该方法用于治疗需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症、病毒传染病和其他疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脂肪酸或脂肪酸的盐或衍生物或共轭脂肪酸的安全静脉内给药的方法。脂肪酸具有许多治疗作用。这特别适合于n-6和n-3系列的必需脂肪酸。不同的脂肪酸对各种疾病包括炎症疾病、癌症、传染病特别是病毒传染病、精神疾病、心血管疾病、糖尿病、免疫疾病、肾疾病、生殖疾病、骨质疏松症和钙代谢疾病以及皮肤疾病都可具有理想的作用。脂肪酸治疗的可能的应用已描述在文献中(例如HorrobinDF，ReviewsinContemporaryPharmacotherapy1卷，1期中的“Omega-EssentialFattyAcids”，编辑DFHorrobin，Wiley-Liss，NewYork，1990;和该申请人的许多在先专利申请)。虽然在各种类型的治疗中已经提出了许多不同的脂肪酸，特别重要的是，以游离脂肪酸或以各种衍生物如盐、酯、甘油酯、酰胺和磷脂的形式应用n-6和n-3系列脂肪酸。脂肪酸的锂盐具有特别重要的意义，因为在各种情况下，它们具有的性质使其具有特殊的价值，参见例如USP4，328，243、EP0068854(USP4，386，072)、EP0085579、EP0234733(USP4，753，964和4，810，497)、EP0289204、EP0305097和UK2222080，这些专利文献论述了以不同的形式包括锂盐本身的形式的锂与EFAS的应用。在体内的主要系列的多不饱和脂肪酸的转化途径如下述的表1所示表1 上述途径通常是不可逆的，在人体内n-3与n-6系列的酸也是不可互变的。就性质来说，全顺式构型的酸被系统命名为相应的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，如△-9，12-十八碳二烯酸或△-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但更方便的是数字命名，如相应地18∶2n-6或22∶6n-6。也可以使用起首字母，对20∶5n-3酸(eicosapentaenoicacid)为EPA或对22∶6n-3酸(docosohexaenoicacid)为DHA，但是，当存在相同链长和不饱和度的n-3和n-6酸时便不适合这样使用，例如22∶5酸。在n-6系列中近乎通用的俗名如上所示。在n-3系列中只有18∶3n-3具有通用的俗名α-亚麻酸，不过名称Stearidonicacid已开始用于18∶4n-3酸，而名称二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸也照此已被使用。对于亚麻酸的α-异构体的描述早于γ-亚麻酸，而且在文献特别是较早的文献中仅仅提到亚麻酸，指的便是α-酸。对于某些实际应用来说，最好是将脂肪酸的最大容许浓度引入体内。这特别是在具有癌症和具有急性病毒传染的情况下，但其可出现于许多治疗情况中。某些脂肪酸特别是多不饱和脂肪酸和尤其是n-6和n-3系列脂肪酸在不损害正常细胞的浓度下能够杀死癌细胞，类似的脂肪酸也能够杀死病毒特别是被膜病毒，其中它们是通过破坏病毒的脂类膜而部分地起作用。近来，我们和其他人已发现，具有不饱和双键的其他脂肪酸，特别是具有C-10链长或更长链长的共轭脂肪酸在不损害正常细胞的浓度下在杀死癌细胞方面也可具有选择的作用(例如，CorneilliusA.S.，YerramN.R.，CratzD.A.，SpectorA.A.，CancerResearch51∶6025-6030，1991)。共轭作用被定义为在碳键中的一系列交替的单键或双键(例如，HopkinsCY，TopicsinLipidChemistry3∶37-87，1972)。双键可以以顺式构型或反式构型存在。这与必需脂肪酸不同，而在所说的必需脂肪酸中，所有的双键必须以顺式构型存在。共轭脂肪酸可以具有2个或多个双键不饱和键，但似乎是具有3个或4个这样的双键可以是特别有效的。许多具有这种共轭特性的脂肪酸都是已知的(例如Hopkins)。十八碳四烯酸(18∶4，9顺式，11反式，13反式，15顺式)和α-桐酸(18∶3，9顺式，11反式，13反式)是很好的实例。正如必需脂肪酸那样，这些脂肪酸抗癌细胞的效能可能取决于它们不寻常的易于氧化的作用。在这些和其他严重的疾病的情况下，最好是在体液内使脂肪尽可能长时间达到高浓度。这最好可通过静脉内给药来达到。然而，对于锁骨下的或其他中枢静脉而言，当使用上述的方法或使用中枢神经导管时，那么存在外周静脉的血栓形成的危险。通过对各种方法的试验，现在已研制出一种方法，该方法是，使用肝素或以肝素为基的相关的低分子量的化合物，或使用具有类肝素性质的蛋白质或肽，在没有血栓形成危险的情况下，将脂肪酸本身或其衍生物包括锂盐注入到外周或中枢静脉中。因此，本专利技术提供了一种将脂肪酸或脂肪酸的盐或其他衍生物安全地静脉内给药的方法，其中，在脂肪酸注入之前，将剂量为1，000-20，000IU(国际单位)，最好为3，000-10，000IU的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽皮下或静脉内给药，或者其中将1-100IU/ml，最好10-20IU/ml肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽加入到带有脂肪酸的注入液中，或者其中将用肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽对患者的预治疗和将肝素或相关的化合物或类肝素的蛋白质或肽加入到注入液中两者相结合。锂盐是脂肪酸给药的特别合适的方式，因为通过监测血浆中的锂含量，可以保持注入速率以防止由于脂肪酸含量过高而引起溶血。正如在尚待批准的欧洲专利申请(Agent′sRef·EP30207.01)中所述，如果血浆中的锂含量在开始的48小时内保持低于0.4-0.5毫摩尔，并且此后低于0.7毫摩尔，则通常可防止溶血。同样包括在本专利技术范围内的是治疗本文所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症和其他疾病的方法，其中应用上述的方法和包括静脉内注入介质的脂肪酸本身，所说的介质含有如所述的肝素或类肝素蛋白质或肽。此外，根据本专利技术，如上所述的肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽和脂肪酸被用来制备用于所说的酸的安全静脉内给药的两组分药物，特别是治疗本文所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症或任何其他疾病的药物。其中第一种组分包括剂量为1，000-20，000IU，最好为3，000-10，000IU的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽，在第二种组分给药之前，上述的第一种组分适合皮下或静脉内给药。所说的第二种组分是包括脂肪酸的注入液，并且任意地还包括1-100IU/ml，最好10-20IU/ml的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽。本专利技术也涉及制备包括酸和1-100IU/ml最好10-20IU/ml的肝素或相关的化合物或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽的药物。通常，将制备并一起供给所说的酸和包括各种组分的肝素，但本专利技术也包括向含有另一物质的标准注入介质中或加入酸或加入肝素物质。下述的实施例用来说明本专利技术的申请。实施例实施例1在无菌安瓿中，于适合的溶液如20%乙醇水溶液或0.9%盐水溶液中，以5-500mg/ml最好为50-200mg/ml的浓度配制γ-亚麻酸锂、二十碳五烯酸锂、二高-γ-亚麻酸锂、花生四烯酸锂、二十二碳六烯酸锂、二十二碳五烯酸(n-3或n-6)锂、肾上腺酸锂、亚油酸锂、Lithiumstearidonate、α本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将脂肪酸或脂肪酸的盐或其他衍生物或共轭脂肪酸安全地静脉内给药的方法，其中，在注入脂肪酸之前，将剂量为１，０００－２０，０００ＩＵ，最好为３，０００－１０，０００ＩＵ的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽皮下或静脉内给药，或其中将１－１００ＩＵ／ｍｌ，最好１０－２０ＩＵ／ｍｌ的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽加入到带有脂肪酸的注入液中，或其中将用肝素对患者的预治疗和将肝素加入到注入液中两者相结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DF霍罗宾，CA施科特，
申请(专利权)人：斯科舍集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]