＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及上式取代的１－萘基－３－吡唑甲酰胺，其中各基团如说明书所定义。这类化合物可用于治疗神经精神病学疾病，特别是与多巴胺能系统的机能障碍有关的病症。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对人的神经降压素受体具有很大亲合力的新型取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺，其制备方法和含有它们作为活性成分的药物组合物。能与神经降压素受体结合的、潜在的合成非肽医药产品最初在EP 0 477049中有描述。这些产品是用不同氨基酸取代3-吡唑甲酸而得到的酰胺化合物，它们能以少于一微摩尔的剂量把豚鼠大脑膜上的碘化神经降压素从其受体上转移。这一系列产品导致了化合物2--2-金刚烷甲酸，即SR 48692的开发，该化合物具有强烈的选择性的抗神经降压素活性(D.Gully等，Proc.Natl.A cad.Sci.USA，1993，90，65-69)。EP 0 447 049中所述的系列化合物的特征是在吡唑环的1位上存在有，特别是一个被取代的或未被取代的苯基，萘基或4-喹啉基。更特别地是SR 48 692在吡唑的1位上带有一个7-氯-4-喹啉基。在这一文本中所描述的，在吡唑环的1位上具有一个萘基或4-氯-1-萘基的产品对豚鼠神经降压素受体具有极高的亲合力，因为其IC50值为1-10纳摩尔，而对人类受体的亲合力较低，因为其IC50值为10-100纳摩尔。现在已经发现，用特定基团取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺化合物的萘基上的4位增加了对神经降压素受体的亲合力，更具体地说，增加了对人类神经降压素受体的亲合力。因此本专利技术，根据其一个方面，涉及结构式如下的新型取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺及其盐 其中R代表选自如下的基团-CN，-C(NH2)＝N-OH，-C(NR4R5)＝NR6，-CONR1R2，-CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CON(R7)(CH2)qCN，-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝N-R16，-CH2CN，-CH2CONR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)qCN，-CH2COOR7，-O(CH2)nNR1R2，-O(CH2)nCONR1R2，-O(CH2)nCOOR7，-O(CH2)nSO2NR1R2，-N(R7)COR3，-N(R7)CO(CH2)nNR1R2，-N(R7)CO(CH2)nNHCOR3，-N(R7)SO2R8，-N(R7)CONR9R10，-CH2N(R7)COR3，-CH2N(R7)SO2R8，-CH2CH2NR11R12，-CH2CH2N(R7)COR3，-CH2CH2N(R7)SO2R8，-SO2NR1R2，-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16-N(R7)CO(CH2)qCN，-N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，-SO2N(R7)(CH2)qCN，-SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16;或者，R与萘基5位上的碳原子相连形成基团-CON(R13)CO-p为2-6;n为1-6;q为1-5;R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基;或R1和R2连同与它们相连的氮原子代表选自如下的杂环吡咯烷，哌啶，在4位上用R7取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉;R3代表氢;C1-C8烷基，C3-C8环烷基，苯基，哌啶基;R4和R5各自独立地代表氢或C1-C4烷基;R6代表C1-C4烷基;R7代表氢或C1-C4烷基;R8代表C1-C4烷基;R9和R10各自独立地代表氢或C1-C4烷基;此外，R10可代表基团-(CH2)nNR1R2;或者R9和R10连同与它们相连的氮原子代表选自如下的杂环;吡咯烷，哌啶，在4位上用R7取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉;R11和R12各自独立地代表氢或C1-C4烷基;或R11和R12连同与它们相连的氮原子代表吡咯烷或哌啶;R13代表氢，基团-(CH2)nNR1R2，基团-NHCOR3;R14和R15各自独立地代表氢或C1-C4烷基;R16代表氢;此外，当R14代表氢且R15代表C1-C4烷基时R16代表C1-C4烷基;或R14和R16一同代表亚乙基或三亚甲基，而R15代表氢或C1-C4烷基;T代表氢，C1-C4烷基，烯丙基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，甲氧基乙基;基团-NH-AA(OH)代表氨基酸残基 这里，X为氢;X'为氢，C1-C5烷基或非芳香族C3-C15碳环基团;或者，X和X'，连同与它们相连的碳原子形成非芳香族C3-C15碳环;本专利技术的优点是涉及式Ⅰ的化合物及其盐，其中R代表选自如下的基团-CN，-C(NH2)＝N-OH，-CONR1R2，-CON(R7)(CH2)pNR1R2，-O(CH2)nNR1R2，-O(CH2)nCONR1R2，-O(CH2)nCOOR7，-O(CH2)nSO2NR1R2，-NHCOR3，-NHCO(CH2)nNR1R2，-CH2CONR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CH2COOR7，-CH2NHCOR3，-SO2NR1R2，-NHSO2R8，-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2、 p为2-6;n为1-6;R1和R2各自独立地代表氢或C1-C4烷基;或R1和R2，连同与它们相连的氮原子代表选自吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉或硫代吗啉的杂环;R3代表氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，苯基;R7代表氢或C1-C4烷基;R8代表C1-C4烷基;T代表氢，C1-C4烷基，烯丙基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，甲氧基乙基;基团-NH-AA(OH)代表氨基酸残基 这里，X为氢;X1为氢，C1-C5烷基或非芳香族C3-C15碳环基团;或X和X1，连同与它们相连的碳原子形成非芳香族C3-C15碳环;根据本专利技术，C1-C4，或C1-C5，或C1-C8烷基分别指未支化的或支化的C1-C4，或C1-C5，或C1-C8烷基。非芳香族C3-C15碳环基团包括饱和或不饱和的，稠合或桥连的单环或多环基团，如可选择萜烯类。这些基团可随意用C1-C4烷基单取代或多取代。单环基团包括C3-C15环烷基，如环丙基，环戊基，环已基，环庚基，环辛基，环十二烷基。在上述氨基酸残基中，当X和X1，连同与它们相连的碳原子形成非芳香族C3-C15碳环时，该碳环定义为以上相应基团。在多环非芳香族碳环当中，金刚烷是优选的。当X为氢时相应的基团可能为1-金刚烷基，当X和X1，连同与它们相连的碳原子形成碳环时，相应的基团可能为2-亚金刚烷基(adamantylidene)。在单环非芳香族碳环当中，环戊烷和环已烷是特别优选的。在式Ⅰ中，R代表选自如下的基团是有利的-CONR1R2，-CH2CONR2和-O(CH2)nCONR1R2，取代基R1和R2优选为氢，n优选为1;-N(R7)COR3，特别地，取代基R3为C1-C8烷基，优选甲基，R7优选为氢;-CON(R7)(CH2)pNR1R2，取代基R7优选为氢或甲基，R1和R2均优选为甲基，P优选为2，3或4;和-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2，取代基R7优选为氢或甲基，R1和R2均优选为甲基，n优选为2，3或4;且-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，取代基R7最好是氢或甲基，R14和R16最好是甲基，R15最好是氢且优选2或3。更为有利的是，在式本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ代表选自下列的基团：－ＣＮ，－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝Ｎ－ＯＨ，－Ｃ（ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］）＝ＮＲ↓［６］，－ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－ＣＯＮ（Ｒ↓［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］ＮＲ↓［１］Ｒ↓ ［２］，－ＣＯＮ（Ｒ↓［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＮ，－ＣＯＮ（Ｒ↓［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５］）＝Ｎ－Ｒ↓［１６］，－ＣＨ↓［２］ＣＮ，－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－ＣＨ↓［２］ＣＯＮ（Ｒ↓［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－ＣＨ↓［２］ＣＯＮ（Ｒ↓［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＮ，－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↓［７］，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［７］，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ↓［３］，－Ｎ（Ｒ↓［７］）ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－Ｎ（Ｒ↓［７］）ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＣＯＲ↓［３］，－Ｎ（Ｒ↓［７］）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－Ｎ（Ｒ↓［７］）ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［７］）ＣＯＲ↓［３］，－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［７］）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［７］）ＣＯＲ↓［３］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［７］）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［７］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，或Ｒ与萘基５位的碳原子一起形成－ＣＯＭ（Ｒ↓［１３］）ＣＯ－基团；Ｐ＝２－６；ｎ＝１－６；ｑ＝１－５；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与所连氮原子一起代表一个杂环，选自：吡咯烷，哌啶，在４位被Ｒ↓［７］取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉；Ｒ↓［３］代表氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；苯基；哌啶基；Ｒ↓［４ ］和Ｒ↓［５］彼此独立地代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［６］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［７］代表氢或Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：B拉贝瓦，D古利，F珍珍，JC莫利默德，R布格根纳，
申请(专利权)人：萨诺费公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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