神经降压素活性的2,3-二芳基-吡唑烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一组新的式（１）的２，３－二芳基－吡唑烷衍生物，式（１）中使用的符号具有说明书中给出的含义。该化合物对降解神经肽神经降压素的酶有抑制作用，并可用来治疗由神经降压素介导的传递紊乱引起的病变和疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组新的对降解神经肽神经降压素的酶具有抑制活性的2，3-二芳基-吡唑烷衍生物。已发现式(1)化合物及其盐具有神经降压素降解酶抑制活性 其中，-S1是氢、卤素、羟基或1-3C的烷氧基-S2是氢或卤素-S3是氢、卤素、羟基或1-3C的烷氧基-S4是氢、卤素或任选被羟基、1-3C的烷氧基、氨基、烷基中具有1-3C的单-或双烷基氨基、巯基或1-3C的S-烷基取代的1-6C的烷基-X表示氮或碳-当X是氮时，Y表示氮或氧，或者当X是碳时，Y是氮-R3和R4彼此相互独立地是氢或1-3C的烷基-当X为碳或氮时，R5是氢或可被卤素、CN、CF3、羟基、1-3C的烷氧基、1-3C的磺酰烷基、氨基、烷基中具有1-3C的单-或双烷基氨基取代的1-6C的烷基，当X为碳时，R5表示1-6C的烷氧基、巯基或1-3C的S-烷基-R’5是氢或1-3C的烷基-R6是氢或1-3C的烷基-R7是氢或1-3C的烷基-R5和R6一起或R’5和R6一起可形成可被低级烷基、卤素、CN或CF3取代的3-7元环基，和R5+R’5一起可形成3-7元的环，和-Z1，Z2和Z3表示碳原子，或者Z1是氮原子而Z2和Z3是碳原子，或者Z1和Z3是碳原子而Z2是氮原子，或者Z1和Z2是碳原子而Z3是氮原子，-A是由可被卤素、CF3、1-3C的烷基或烷氧基、CN、羟基或巯基取代的由4-10元环组成的(多)环烷基体系。更具体地，所述化合物抑制Thimet寡肽酶EC 3.4.24.15和溶神经素EC 3.4.24.16，这两种酶会破坏神经肽神经降压素。由于抑制了这些酶的神经降压素降解活性，内源性神经降压素的水平会上升，在治疗由神经降压素水平紊乱引起的疾病上起到了有益的效果。根据文献Biochem.J.280，421-426和Eur.J.Biochem.202.269-276中描述的方法进行测试，本专利技术的化合物在5.0-8.0(pIC50值)的范围内能够有效地抑制上述酶。本专利技术的化合物可以用来治疗由神经降压素介导的传递紊乱引起的病变和疾病，例如，末梢紊乱如血压调节和胃排空、神经紊乱如帕金森病，和中枢神经系统(CNS)紊乱如焦虑、抑郁、精神病和其它精神异常。式(1)的化合物可以根据下面A、B、C和D四种方法中的至少一种来制备。这四种方法的原料化合物是取代的2，3-二芳基-吡唑烷，具有下附图说明图1中所示的结构之一 图1式(1)化合物的片段R7-Y-A可具有图2中所示基团的结构 图2图1的起始吡唑烷衍生物可以通过方案1的方法获得，方案1在 方案1方法A可以根据化合物A23/A24的合成方法来制备表A中提及的化合物。完成步骤i后，形成两个非对映异构体，它们在步骤iii完成后，可以用柱色谱离析成对映体纯的非对映异构体A23和A24，参见方案A.1。 方案A.1方法B可以通过方案B.1中表示的合成方法来制备表B中的化合物 方案B.1方案B.1中的反应步骤i和ii分别与方案A.1中描述的反应步骤i和ii相同。方法C表C中的化合物可以根据方案C.1中描述的合成化合物C2和C8的方法来制备 方案C.1方法D表D中提到的化合物可以根据方案D.1所示的合成化合物D1的方法制备得到 方案D.1方案D.1中的反应步骤i和ii分别与方案C.1中描述的反应步骤iii和iv相同。现在在下面的实施例中更详细地描述根据A-D的方法来制备式(1)的化合物以及它的多个中间体。实施例1步骤i(方案A.1)在室温和氮气气氛下，搅拌下将4克(14.5毫摩尔)的II、2.7克(14.3毫摩尔)的N-Boc-L-丙氨酸和3.8克(18.4毫摩尔)的DCC(二环己基碳二亚胺)加入到50毫升干燥的乙腈中，立即形成沉淀，继续搅拌过夜。反应混合物的薄层色谱显示8字型的两点，该两点中包括两种可能的非对映异构体。过滤除去沉淀。将约20克的二氧化硅加入到滤液中并在真空下进行浓缩。将所得的粉末放入二氧化硅干燥柱的顶部，然后用洗脱液进行洗脱(洗脱液二氯甲烷/甲醇98/2)，收集含两种非对映异构体的那部分柱并将其吸收在甲醇中。过滤该浆液，残余物再用甲醇洗涤一次，合并甲醇部分并在真空下进行浓缩，然后将所得的残余物溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁进行干燥，过滤除去干燥剂，在真空中蒸发除去溶剂，分离得到约5g(80％)粗产品。步骤ii(方案A.1)搅拌下，将5克(约10毫摩尔)步骤i中获得的产品溶解在100毫升由三氟乙酸/二氯甲烷/水(70/25/5)组成的溶液中，继续搅拌2小时。然后将反应混合物在真空下进行浓缩，将所得的残余物溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液用饱和的碳酸钾水溶液进行处理并用水和盐水进行洗涤，最后用硫酸镁进行干燥。过滤除去干燥剂并在真空中通过蒸发除去溶剂，分离得到4克粗胺(约100％)。步骤iii(方案A.1)在室温和氮气气氛下，搅拌下将0.50克(1.44毫摩尔)步骤ii中获得的粗胺悬浮在10毫升的乙腈中，然后向其中加入0.26克(1.44毫摩尔)的2-金刚烷基异氰酸酯，继续反应2小时。将约2克的二氧化硅加入到反应混合物中并在真空下进行浓缩，所得的粉末放入干燥SiO2柱的顶部，然后用洗脱液进行洗脱(洗脱液乙酸乙酯/石油醚1/1)，分别收集含非对映异构体的柱部分并将其吸收在甲醇中。得到的两个悬浮液分别过滤，每种残余物分别用甲醇洗涤一次，合并每种非对映异构体的相应甲醇部分并在真空中进行浓缩，然后将每种残余物溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁对两个溶液进行干燥。除去干燥剂和在真空中除去溶剂后，得到各含一种非对映异构体的两种固体0.16克的A23(21％)，熔点140-3℃和0.22克的A24(29％)，熔点145-8℃。注化合物A12已经制得对映体纯形式。步骤ii(方案A.1)后的中间体分离得到对映体，然后进行步骤iii(方案A.2)。A12的(+)-对映体是eutomer。 一种对映体A12方案A.2步骤ii(方案A.1)后的中间体的对映体拆分采用Chiralcel CD柱(25×5cm2，20μ，洗脱液己烷/乙醇4/1)完成。表A中的化合物通过同样的方法制备 实施例2步骤iii(方案B.1)将0.20克(0.67毫摩尔)三光气溶解在10毫升干燥二氯甲烷中，在45分钟内，向其中加入由0.70克(2.0毫摩尔)吡唑烷衍生物和0.42毫升(2.4毫摩尔)二异丙基乙基胺组成的溶液，继续搅拌反应混合物。接着在5分钟内向反应混合物中加入0.33克(2.0毫摩尔)甲基-2-金刚烷胺和0.42毫升(2.4毫摩尔)二异丙基乙基胺在5毫升干燥二氯甲烷中的溶液。使反应混合物反应过夜，然后在真空下蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液分别用5％的碳酸氢纳水溶液和盐水进行处理，分离有机层并用硫酸镁进行干燥。过滤除去干燥剂并在真空下除去溶剂，得到一种油状物，将该油状物用快速柱色谱(SiO2，洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1)进行分离，收集含产品部分，然后在真空下除去洗脱液，得到一种油状物，该油状物在二异丙醚溶剂中搅拌下结晶。过滤并在空气中干燥该晶体，得到0.69克(64％)的固体B2(熔点184-6℃)。注所用的甲基-2-金刚烷胺可以通过标准的还原氨化反应，用NaBH(OAc)3作为还原剂，由2-金刚烷酮和盐酸甲胺反应很容易地制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的化合物：＊＊＊（１）其中，－Ｓ↓［１］是氢、卤素、羟基或１－３Ｃ的烷氧基－Ｓ↓［２］是氢或卤素－Ｓ↓［３］是氢、卤素、羟基或１－３Ｃ的烷氧基－Ｓ↓［４］是氢、卤素或任选被羟基 、１－３Ｃ的烷氧基、氨基、烷基中具有１－３Ｃ原子的单－或双烷基氨基、巯基或１－３Ｃ的Ｓ－烷基取代的１－６Ｃ的烷基－Ｘ表示氮或碳－当Ｘ是氮时，Ｙ表示氮或氧，或者当Ｘ是碳时，Ｙ是氮－Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］彼此相互独立地是 氢或１－３Ｃ的烷基－当Ｘ为碳或氮时，Ｒ↓［５］是氢或可被卤素、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、羟基、１－３Ｃ的烷氧基、１－３Ｃ的磺酰烷基、氨基、烷基中具有１－３Ｃ原子的单－或双烷基氨基取代的１－６Ｃ的烷基，或者当Ｘ为碳时，Ｒ↓［５］表示１－６Ｃ 的烷氧基、巯基或１－３Ｃ的Ｓ－烷基－Ｒ’↓［５］是氢或１－３Ｃ的烷基－Ｒ↓［６］是氢或１－３Ｃ的烷基－Ｒ↓［７］是氢或１－３Ｃ的烷基－Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起或Ｒ’↓［５］和Ｒ↓［６］一起可形成可被低级烷基 、卤素、ＣＮ或ＣＦ↓［３］取代的３－７元环基，和Ｒ↓［５］＋Ｒ’↓［５］一起可形成３－７元的环，和－Ｚ↓［１］，Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］表示碳原子，或者Ｚ↓［１］是氮原子而Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］是碳原子，或者Ｚ↓［１］和Ｚ↓［３］是碳 原子而Ｚ↓［２］是氮原子，或者Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］是碳原子而Ｚ↓［３］是氮原子，－Ａ是由可被卤素、ＣＦ↓［３］、１－３Ｃ的烷基或烷氧基、ＣＮ、羟基或巯基取代的４－１０元环组成的（多）环烷基体系，及其药物可接受的盐。...

【技术特征摘要】
EP 2002-3-18 02076482.51.一种式(1)的化合物 其中，-S1是氢、卤素、羟基或1-3C的烷氧基-S2是氢或卤素-S3是氢、卤素、羟基或1-3C的烷氧基-S4是氢、卤素或任选被羟基、1-3C的烷氧基、氨基、烷基中具有1-3C原子的单-或双烷基氨基、巯基或1-3C的S-烷基取代的1-6C的烷基-X表示氮或碳-当X是氮时，Y表示氮或氧，或者当X是碳时，Y是氮-R3和R4彼此相互独立地是氢或1-3C的烷基-当X为碳或氮时，R5是氢或可被卤素、CN、CF3、羟基、1-3C的烷氧基、1-3C的磺酰烷基、氨基、烷基中具有1-3C原子的单-或双烷基氨基取代的1-6C的烷基，或者当X为碳时，R5表示1-6C的烷氧基、巯基或1-3C的S-烷基-R’5是氢或1-3C的烷基-R6是氢或1-3C的烷基-R7是氢或1-3C的烷基-R5和R6一起或R’5和R6一起可形成可被低级烷基、卤素、CN或CF3取代的3-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：RW菲恩斯特拉，JHM兰格，ML普拉斯雷夫斯，CG克鲁斯，HH范斯图文伯格，T图因斯特拉，HG凯泽，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]