具有CB1拮抗、激动或部分激动活性的噻唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一组噻唑衍生物，该噻唑衍生物是大麻素ＣＢ↓［１］受体的有效拮抗剂、激动剂或部分激动剂。该化合物具有通式（Ⅰ），其中Ｒ和Ｒ↓［１］－Ｒ↓［４］具有在说明书中给出的含义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组噻唑衍生物，制备这些化合物的方法，和包含一种或多种这些化合物作为活性组分的药物组合物。上述噻唑衍生物是有效的大麻素(CB1)受体拮抗剂、CB1受体激动剂或CB1受体部分激动剂，可用于治疗涉及大麻素CB1神经传递的精神和神经疾病及其他疾病。文献EP 388909和EP 377457已经描述了4，5-二芳基噻唑衍生物作为5-脂肪氧合酶抑制剂用于治疗血栓症、高血压、过敏症和炎症。两篇文献中所有列举的结构都包含二个对位被甲氧基、氟、甲硫基或甲基亚硫酰基取代的苯环。文献WO 9603392描述了磺酰芳基-芳基噻唑化合物用于治疗炎症以及和炎症有关的疼痛、关节炎或发烧。JP05345772涉及4，5-二芳基噻唑化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，和JP04154773描述了4，5-二芳基噻唑化合物具有止痛、消炎和退热的作用。现在惊奇地发现，式(I)的4，5-二芳基噻唑衍生物，它们的前体药物以及它们的盐 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团，或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，是大麻素CB1受体的有效的拮抗剂、激动剂或部分激动剂。前体药物是一种非活性化合物，其在被吸收后转化成活性形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.216)。由于其有效的CB1受体活性，本专利技术的化合物适合用于治疗精神疾病如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及治疗疼痛，包括神经性疼痛和其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。本专利技术化合物对大麻素CB1受体的亲合力采用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物进行测定，在该细胞中，人类大麻素CB1受体连同作为放射性配体的[3H]CP-55,940稳定地被转染。在培育含有[3H]-配体的新制备的细胞膜制备物之后，在加入或不加入本专利技术的化合物的情况下，通过用玻璃纤维过滤器过滤来分离束缚配体和游离配体。过滤器上的放射性通过液体闪烁计数法进行测量。本专利技术化合物的大麻素CB1受体拮抗、激动或部分激动活性，通过采用人类大麻素CB1受体在其中被稳定地表达的CHO细胞进行的功能研究进行测定。用毛喉素(forskolin)刺激腺苷酰环化酶，并通过测定累积的环腺苷一磷酸(AMP)的量来测定腺苷酰环化酶。以一种依赖浓度的方式，通过CB1受体激动剂(如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)的CB1受体伴随活性可以减少由毛喉素诱导的环AMP的累积。CB1受体拮抗剂或部分激动剂，如本专利技术的化合物，可以拮抗这种CB1受体介导的响应。本专利技术化合物的大麻素受体激动或部分激动活性可以按照已公开的方法测定，如体内大麻模拟(cannabimimetic)效果的评价(Wiley，J.L.etal.J.pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。大麻素受体拮抗剂可以表现为反激动剂(Landsman，R.S.et al.，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1-R2).本专利技术同时涉及式(I)化合物的外消旋体、非对映体的混合物以及各立体异构体。借助于常规方法，使用辅助物质和/或液体或固体载体材料，可以将本专利技术的化合物制成适于给药的形式。一种合成本专利技术化合物的合适方法如下合成路线A路线A的步骤1式(II)化合物的酯水解反应，其中R7表示支化或非支化的1-4个碳原子的烷基或苄基。 该反应生成式(III)的化合物 其中，R，R1和R2具有在上文描述的含义。式(II)的本专利技术化合物，其中R7表示支化或非支化的1-4个碳原子的烷基或苄基，可以通过公知的方法制备，如a)Organic Reactions，Vol.VI，(1951)，p.367-409 Ed.R.Adams，JohnWiley and Sons Inc.，New Yorkb)J.S.Carter et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1167-1170c)T.T.Sakai et al.，Bioorg.Med.Chem.(1999)，7，1559-1566d)A.Tanaka et al.，J.Med.Chem.(1994)，37，1189-1199e)J.J.Talley et al.，WO 9603392Chem.Ab本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中－Ｒ表示氢原子或取代基Ｘ，所述取代基Ｘ选自支化或非支化的１－３个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单－或二－（Ｃ↓［１－２］）烷基氨基 、单－或二－（Ｃ↓［１－２］）烷基酰氨基、支化或非支化的（Ｃ↓［１－３］）烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的（Ｃ↓［１－３］）烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二－（Ｃ↓［１－３］）烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单－（Ｃ↓［１－３］）烷基氨基磺酰基和乙酰基，－Ｒ↓［１］是氢原子或１－４个取代基Ｘ，其中Ｘ具有上述提及的含义，－Ｒ↓［２］表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被１－４个取代基Ｘ取代，其中Ｘ具有上述提及的含义， 或Ｒ↓［２］表示萘基，－Ｒ↓［３］表示氢原子，支化或非支化的１－１０个碳原子的烷基或环烷基－烷基基团或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被１－５个取代基Ｚ取代，Ｚ可以相同或不同，选自支化或非支化的１－３个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三 氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单－或二－（Ｃ↓［１－２］）烷基氨基、单－或二－（Ｃ↓［１－２］）烷基酰氨基、支化或非支化的（Ｃ↓［１－３］）烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的（Ｃ↓［１－３］）烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或Ｒ↓［３］表示吡啶基或噻吩基，－Ｒ↓［４］表示支化或非支化的１－１０个碳原子的烷基或环烷基－烷基基团、支化或非支化的１－１０个碳原子的烷氧基、３－８个碳原子的环烷基、５－１０个碳原子的二环 烷基、６－１０个碳原子的三环烷基、支化或非支化的３－１０个碳原子的链烯基、５－８个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、１－３个甲基、乙基或１－３个氟原子取代，或Ｒ↓［４］表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被１－５个取代基Ｚ取代，Ｚ具有上述提及的含义，或者Ｒ↓［４］表示吡啶基或噻吩基，或者Ｒ↓［４］表示基团ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们所连接的氮原子一起形成具有４－１０个环原子的饱和或不饱和的、单环或 双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的１－３个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟...

【技术特征摘要】
EP 2002-3-18 02076481.71.式(I)的化合物 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。2.式(I)的化合物 其中-R表示取代基Y，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙酰基，-R1表示氢原子或一个或多个取代基Y，其中Y具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原于，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。3.式(I)的化合物 其中-R表示取代基Y，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙酰基，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基或乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。4.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有权利要求2中给出的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，...

【专利技术属性】
技术研发人员：JHM兰格，CG克鲁斯，AHJ赫里曼斯，HH范斯图文伯格，JAR迪杰克斯曼，AC麦克里里，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]