用氧化氮合酶底物和/或供体治疗更年期疾病的方法技术

使用ａ）氧化氮合酶底物，ｂ）氧化氮供体，或者二者的组合，以及，任意地，与ｄ）孕激素或者，当哺乳动物是雌性的时，ｃ）雌激素与ｄ）孕激素的组合，制备治疗非妊娠雌性或雄性哺乳动物更年期症状的药物的用途。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及使用单一的或(对于雌性患者)与雌激素和/或用来进行孕激素的激素替补疗法(HRT)的物质结合的氧化氮合酶底物的(L-精氨酸)，氧化氮供体或二者的组合，治疗及预防与中年妇女卵巢功能退化有关的绝经期更年期疾病如热潮红，异常凝块模式，泌尿生殖器官不适，心血管疾病发生率增加，等的方法，或者，对于男性更年期疾病患者，使用与孕激素结合的上述药物治疗的方法。众所周知，HRT，如雌激素治疗，可改善或扭转绝经期卵巢的性甾类化合物分泌的多方面影响。已知雌激素可改善绝经后妇女的情绪和心理健康并可预防生殖泌尿道萎缩。已知雌激素可影响动脉紧张程度，这有助于解释用雌激素治疗可缓减绝经期后妇女热潮红的原因。另一方面，不能排斥雌激素治疗与子宫内膜增生和子宫内膜癌有关。很多研究已显示在雌激素HRT中加入孕激素可减小子宫内膜癌的危险率，并且甚至可扭转子宫内膜的增生。然而，孕激素不是没有它们自己的不利的副作用。孕激素可通过诱导浆液中致动脉粥样化因素的全视而排斥雌激素对心血管系统的有益影响。另外，当进行持续或相继的雌激素-孕激素联合治疗时，常见持续的无规律的或者停药后的出血。无论如何，正如通常在避孕药中所使用的那样。现代HRT使用雌激素和孕激素的结合。生物学和医学最令人兴奋的最新进展之一是氧化氮由内皮细胞产生而它涉及血管紧张程度的调节，血小板的聚集，神经传递和免疫激活(Furchgott and Zawadzki，1980；Moncada，Palmer and Higgs，1991；Ignarro，1991)。氧化氮是舒张平滑肌的重要介质(Montada，Palmer and Higgs，1991)为已知的EDRF(内皮衍生的舒张因子)(Furrchgott and Zawadzki，1980；Moncada，Palmer and Higgs，1991)。氧化氮由L-精氨酸胍基氮在含黄素的酶，氧化氮合酶的至少一种的异构体的作用下的氧化脱氨而合成(Montada，Palmar and Higgs，1991)。已知氧化氮的合成可被L-精氨酸类似物；NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)，NG-单甲基-L-精氨酸(LMMA)，N-亚氨基乙基-L-山金车花素(arnithine)(L-NIO)，L-单甲基-L-精氨酸(L-NNMA)和L-NG-甲基精氨酸(LNMA)以及Nw-硝基-L-精氨酸(L-NA)完全抑制。氧化氮升高血管平滑肌中的cGMP(1，3，5-环鸟苷单磷酸)水平，产生舒张作用，降低血管紧张程度(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。氧化氮与血红素结合，因而激活可溶性鸟苷酸环化酶(Ig-narro，1991)，增加细胞的cGMP含量。很久以来已经认识到硝基血管扩张剂，如硝普盐和硝酸甘油，抑制血管平滑肌收缩，产生舒张作用或降低血管紧张程度。从十九世纪晚期起，这些药剂已被用作血管扩张剂。但是，直到最近，这些化合物的作用机理才被认识。由硝基血管扩张剂被代谢时可释放氧化氮，因此它们现在被归入氧化氮供体之类(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。长期使用硝基血管扩张剂可被认为是缺乏生理机能的替代治疗。氧化氮也可由巨噬细胞及其他免疫细胞产生。从动物实验何得到一个实体的证据，证明氧化氮缺乏可导致某些疾病，包括高血压，动脉粥样硬化和糖尿病(Moncada，Palmer 15and Higgs，1991)。很多的最新研究显示抑制氧化氮合酶可显著地升高血压。用L-NNMA，L-NA或L-NAME抑制氧化氮合成将导致血压的长期升高，暗示其原因与高血压的发病机理有关(Mon-cada and Palmer，1992)。进一步，用L-NAME处理可增强压力器对血管紧张肽II，加压素和去甲肾上腺素的响应。而且，对于妊娠诱发的高血压患者，其脐部血管氧化氮的释放减弱(Pinto et al.1991)，患妊娠期自发性高血压的大鼠的生理性降压依赖于内皮氧化氮(A-hokas，Merces and Sibai，1991)。另外，注入L-NA将增加妊娠大鼠的血压，增强对血管加压药的响应(Molnar and lderte lendy，1992)。这些研究揭示减少氧化氮的合成可能是心血管疾病的重要的病因学机理。氧化氮合成和氧化氮效应系统(cGMP-决定的舒张机理)被认为是由甾类激素调节的，绝经后妇女心血管疾病增多，这可能与性甾类激素减少及氧化氮改变有关。已显示雌性甾类激素可通过氧化氮调节依赖于内皮的血管平滑肌舒张作用。用雌二醇处理大鼠导致血管组织周围产生的氧化氮的增加，而孕酮对抗这种现象(Miller andVan Houtte，1991)。众所周知孕激素与心脏输出量的增加与实际上体内所有的血管床的抵抗力的降低有关。尽管这个现象的机理尚不清楚，但它可能与氧化氮的产生的变化有关，或者为升高甾类激素水平产生的结果。与上述机理有关的一个重要观察是抗孕激素(RU486)可调节动物的血压(Kalimi，1989)并且使人，男性(Grunberg etal.，1993)及女性(Kettel et al.，1991)产生热潮红。这种潮红可由氧化氮的释放的甾类作用而调解。热潮红是绝经期，绝经后妇女的主要症状，它们可由雌激素(estrogep)和孕酮缓减(Avis et al.，1993)。以下所述的研究显示氧化氮及随后的子宫舒张作用由孕酮控制。在调节妊娠大鼠孕酮水平时，氧化氮底物，L-精氨酸，的舒张效果在妊娠晚期增强。而且，用孕酮处理来自非妊娠的，切除卵巢的大鼠的子宫条时，L-精氨酸的子宫舒张作用增强。另外，用氧化氮抑制剂处理妊娠大鼠会产生子痛前期的征兆及症状(例如，高血压，胎儿发育迟缓及蛋白尿-典型的子痫前期三联症)。这些症状与血管抵抗和胎盘灌注的疾病有关。正如胎盘减小伴随胎内纤维蛋白沉积增加和血栓形成增加一样，子痫前期是众所周知的动脉粥样硬化的模型(Robert et al.，1989)。单一的或与雌激素和孕酮结合的氧化氮底物和/或供体将作为激素替代治疗的时别有效的药物、预防更年期疾病(climacterium)如动脉粥化硬化，高血压，热潮红，等。EP 0441 119 A2公开了L-精氨酸在治疗高血压和其他血管疾病中的用途。它揭示L-精氨酸对该疾病有效的机理为它可能是“最有效的内皮衍生的释放因子，氧化氮“的生理学前体。该公开申请中未讨论L-精氨酸与其他药学活性剂结合的用途。本专利技术的目的本专利技术的目的是提供一种使用氧化氮底物和/或供体预防和治疗雄性及非妊娠雌性哺乳动物更年期症状(Climacteric symptoms)的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种使用与氧化氮底物和/或供体结合的促孕制剂预防和治疗雄性及非妊娠雌哺乳动物更年期症状(climacteric symptoms)的方法。本专利技术另外的目的是提供一种使用与氧化氮底物和/或供体结合的雌激素制剂对绝经前后非妊娠雌性哺乳动物进行激素替代治疗(HRT)的方法。本专利技术另外的目的是提供一种使用与氧化氮底物和/或供体结合的雌激素制剂和促孕制剂对绝经前后非妊娠雌性哺乳动物进行激素替代治疗(HRT)的方法。本专利技术另外的目的是提供用于实施本专利技术方法的药物组合物。在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·亚拉姆帕里，R·E·加费尔德，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：