本发明专利技术提供由成本有效且易于得到的原料和化学品或改性聚乙二醇得到保护基氨氧基ＰＥＧ－６接头的新合成方法。更具体地讲，实现得到改性的Ｂｏｃ－保护的氨氧基ＰＥＧ－６接头的新合成方法，以使得所述接头可连接至载体如基于肽的片段上。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供由成本有效且易于得到的原料或化学品或改性聚乙二醇得到氨氧基 聚乙二醇化接头的新合成方法。更具体地讲，实现得到改性的Boc-保护的氨氧基PEG-6 接头的新合成方法，以使得所述接头可连接至载体如基于肽的片段上。
技术介绍
使用称为接头的双官能间隔物分子能较好地进行在固态基质上的生物分子(如 肽或低聚核苷酸)和其它有机化合物的制备。接头的两个反应性官能团之一最常通过稳 定的酰胺键永久地连接至合适官能化的树脂，而生长分子在接头的另一反应性位置处暂 时连接。虽然大多数接头依靠酸解作用来从载体释放最终分子，但是最后解离已采用不 同机理(例如光解、氟解和碱催化的β消除)。另外，选择性地与特定细胞类型相互作用的生物学活性分子可用于向目标组织 传递放射性。例如，放射性标记的肽具有向肿瘤、梗塞和感染组织传递用于诊断成像和 放射疗法的放射性核素的重要效能。半衰期为约Iio分钟的18F为选择用于许多受体成像 研究的正电子放射核素。因此，18F-标记的生物活性肽因其在PET中对于定量检测并表 征多种疾病的实用性而具有巨大临床潜力。新血管可通过两种不同机理形成血管发生(vasculogenesis)或血管形成 (angiogenesis) 血管形成是新血管通过从现有血管分支而形成。该过程的原刺激可为 向组织中的细胞供应营养素和氧气(缺氧)不充分。所述细胞可通过分泌血管生成因子 (存在许多血管生成因子，它的一个实例常被称为血管内皮生长因子(VEGF))应答。这 些因子引发分泌碱坏基膜的蛋白质的蛋白水解酶以及限制这些潜在有害酶的作用的抑制 剂。血管生成因子的另一显著功效是导致内皮细胞迁移并分裂。连接至基膜的内皮细胞 没有经历有丝分裂，基膜围绕内腔外侧上的血管形成连续覆盖层。来自血管生成因子的 受体的连接和信号损失的综合效应导致内皮细胞转移、增殖并自身重排，最后合成围绕 新血管的基膜。血管形成在组织生长和重建(包括伤口愈合和炎症过程)中占主导。当肿瘤达 到毫米尺寸时，为了保持其生长速度，必定引发血管形成。血管形成伴随有内皮细胞和 其环境的特征改变。这些细胞表面被重建来为迁移作准备，并暴露隐微结构，其中除了 进行并控制蛋白水解所涉及的蛋白质种类以外，基膜也被降解。在肿瘤的情况下，所得 血管网络通常被瓦解，形成明显纽结以及动静脉分路。还认为对血管形成的抑制是抗肿 瘤疗法的一种有前途的策略。伴随血管形成的转化对于诊断同样非常有前途，一个实例 为恶性病，但该原理在炎症和多种炎症相关疾病(包括动脉粥样硬化、早期动脉粥样硬 化病变的巨噬细胞(其为血管生成因子的潜在源))同样显示巨大前途。细胞粘着所涉及的许多配体含有精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)三肽序 列。RGD序列似乎充当表现该序列的配体和细胞表面上的受体之间的首要识别部位。普 遍认为配体和受体之间的次要相互作用提高相互作用的特异性。这些次要相互作用可出现在紧邻RGD序列或在远离RGD序列的部位的配体和受体的各部分之间。因此与体内血管形成相关的整合素受体的有效靶向和成像需要化学上稳固并稳 定的基于选择性高亲和力RGD的载体。此外，排泄路径是设计成像剂时为了减少与背景 相关问题的重要因素。WO 06/030291涉及基于肽的化合物作为目标载体的用途，该目标载体结合与血 管形成相关的受体。另外，WO 2006/030291描述了对于诊断成像具有实用性的基于肽的 化合物，其可迅速地制备。本专利技术描述得到改性的Boc-保护的氨氧基(-COOCH(CH3)3) PEG-6接头的新合成方法。该PEG-6接头随后能连接至基于肽的片段以形成基于Boc-保 护的氨氧基肽的化合物。此后，合成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物以得到可用于血 管形成的基于放射性标记肽的化合物。不应将本文参考文献的论述和引用视为承认这类参考文献为本专利技术的现有技 术。专利技术概述本专利技术描述了在制备具有连接至PEG-6接头一端的各种保护基如改性的Boc-保 护的氨氧基(-COOCH(CH3)3)的PEG-6接头的有效方法中的成本有效并易于得到的原料 和化学品。本专利技术还描述了通过合成改性的聚乙二醇得到PEG-6接头的新合成方法。本文使用的术语“改性”是指已用能够使该分子连接至基于肽的片段的官能团 改性的分子。使用核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)和HPLC-MS (高效液相色谱(HPLC)与 MS结合)来鉴定具有多种保护基如改性的Boc-保护的氨氧基连接的PEG-6接头的所要 求保护的新方法中的中间体。本专利技术的合成步骤全部用成本有效且易于得到的原料和化学品进行。使用该方 法来制备具有任何下文所述的保护基如改性的Boc-保护的氨氧基连接的PEG-6接头的重 要优势在于当组合使用时反应步骤中鉴定的结构中没有一个是不稳定的。反应步骤中鉴 定的结构全部可以容易地再现。结构的详细说明表1描述了接头以及用于制备所述接头的中间体和原料的关键所选结构和结构 名称。专利技术详述在制备血管形成放射性标记产物中，得到基于放射性标记肽的化合物的合成中 的重要结构单元识别可靠且有效的接头。在本专利技术中，虽然对于PEG-6接头没有能买到 的试剂，但是本文公开了由商业成本有效并可得到的试剂短时间且简便合成的方法。使用所要求保护的合成方法得到所要求保护的PEG-6接头具有优势。一个优势 在于所要求保护的合成方法为一种得到PEG-6接头的快速方法。另一优势在于所用的简 便合成方法中，各试剂为广泛市售的并且是成本有效的化学品。更具体地讲，当分别使 用原料化合物如化合物B或2时，从成本的观点，使用本文公开的接头A或1对于大规 模生产是有利的。例如，如果开始制备接头A或1的反应，人们不会从所公开的化合物 E或5开始，因为该化合物非常昂贵并且难分离得多。特别对于大规模生产来说，使用 化合物B或2作为本文所述的起始化合物将具有更高的成本有效性。本专利技术还涉及通过合成改性的聚乙二醇得到PEG-6接头的新合成方法。对于合成改性的聚乙二醇以得到所要求保护的PEG-6接头存在许多优势。一个优势在于所要求保护的合成为一种得到PEG-6部分的短时间且快速的方 法。本文所用的简便合成可在一天内进行，使得在不足两周内生成PEG-6部分成为可 能。本文定义的PEG 6为由一连串6个单独的乙二醇组成的PEG (聚乙二醇)。如先前所述，本文得到的PEG-6改性的Boc-保护的氨氧基接头(图⑴)可连 接至载体上。具体地说，所述载体可为基于肽的片段(图(II))，其形成基于Boc-保护 的氨氧基肽的化合物(图(III))。此后，基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物被合成以得 到基于放射性标记肽的化合物，例如基于18F肽的化合物，如图(IV)所示，其可用于血管 形成中。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ａ）接头的方法，其包括以下反应： ＊＊＊ 其中Ｒ表示以下结构中的一种： ＊＊＊ 且 其中ＰＧ可为以下形式的氨基甲酸酯： ＊＊＊ 其中Ｒ１为烷基或芳基，更优选Ｒ１＝９－芴基甲基，此时ＰＧ为９－芴基甲氧基羰基，最优选Ｒ１＝叔丁基，此时ＰＧ为Ｂｏｃ即叔丁氧基羰基（－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ↓［３］））， 或其中ＰＧ表示 ＊＊＊ 其中Ｒ２＝烷基或芳基，更优选Ｒ２＝Ｈ，此时ＰＧ为甲酰基；或Ｒ２为甲基，此时ＰＧ为乙酰基，最优选其中Ｒ２＝苯基，此时ＰＧ为苯甲酰基，或者此外其中ＰＧ可为烷基或芳基，更优选为烯丙基或最优选为苄基， 且ｎ表示１－１９。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-2-28 61/0322561. 一种制备式(A)接头的方法，其包括以下反应2.—种制备式(1)接头的方法，其包括以下反应3.权利要求1的方法，其中关键中间体为D-E和Η-Ι。4.权利要求1的方法，其中使所述式(A)接头与化合物(II)反应5.权利要求4的方法，其中所述式(A)接头连接化合物(II)以形成化合物(III)6.权利要求2的方法，其中使所述式(1)接头与化合物(II)反应7.权利要求6的方法，其中所述式(1)接头连接化合物(II)以形成化合物(IIIa)8.权利要求1的方法，其中使用对甲苯磺酰氯与1，11-二羟基_3，6，8-三氧 杂_十一烷(B)反应，在约15°C -约27°C的温度下将它们混合在一起历时约6小时-约 15小时以形成11-0-甲苯磺酰基_3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(C)。9.权利要求8的方法，其中优选温度为约22°C且优选时间为约8小时。10.权利要求1的方法，其中将11-0-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷 (C)溶解于二甲基甲酰胺中且在约70°C -约100°C的温度范围下将邻苯二甲酰亚胺钾搅拌 到(C)中历时约6小时-约15小时以形成N_(3，6，9-三氧杂-11-羟基^一烷)-邻 苯二甲酰亚胺(D)。11.权利要求1的方法，其中在约30°C-约70°C的温度范围内将(D)溶解于四氢呋喃 中以达到(D)的纯化。12....
【专利技术属性】
技术研发人员：T恩格尔，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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