新四环1,4-噁嗪化合物,其制备方法和含它们的药物组合物技术

＊＊＊ 下列化学式的新四环１，４－＊嗪化合物。其中：Ａ－Ｄ－Ｅ，Ｘ，ｎ和Ｒ与说明书中的规定相同，可以是外消旋体和旋光异构体形式。这些化合物及其生理上可承受的盐均可用作药物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新四环1，4-噁嗪化合物，其制备方法和含它们的药物组合物本专利技术涉及新的四环1，4-噁嗪化合物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。它特别涉及化学式I的四环1，4-噁嗪化合物：其中：*-A-D-E代表：其中：p代表2或3，而m代表0，1或2；*X代表一个CH2基团，此外，当-A-D-E-代表时X也可以代表一个氧原子；*n代表：当X代表一个CH2基团时n为0或1，而当X代表一个氧原子时n只能为1；*R代表一个氢原子或一个(C1-C10)烷基，(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同-->时可任意用一个或多个具有3至8个碳原子的环烷基来取代，或从苯基、噻吩基和吡啶基中选择一个芳基来进行取代，同时这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基如卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基。本专利技术的化合物在1，4-噁嗪环和邻近它的环之间有一个反式环(trans ring)联接。不对称碳原子的存在意味着本专利技术中的化合物既可以以外消旋混合物的形式存在，又可以以旋光异构体的形式存在，它们也都包含在本专利技术中。此外，化学式I中的化合物可以与药用的无机或有机酸形成生理上可承受的酸加成盐类，这也是本专利技术的一部分。与本专利技术最接近的现有技术有：-下式的苯并吡喃化合物：其中：R2既不包括也不暗示前面所规定的A-D-E基团，和X’代表一个氧原子(见EP 0 246 633)或一个CH2基团(见EP 0 161 218)-还有在申请WO 93.24471中描述的下式化合物：这些物质作用于D2多巴胺能受体，并且与其结合得十分紧-->密。因此，当它们作为D2受体的阻断剂时，可用于精神分裂症的治疗，而当它们是D2受体的激活剂时，可用于帕金森病的治疗。然而，它们对于D2受体的强大作用意味着在应用它们时将产生一些令人讨厌的副作用，例如在作为阻断剂时会产生迟发性运动障碍，血内催乳激素过多和闭经，而作为激活剂时又有一些心血管和运动原效应。近期发现了一种新的多巴胺受体，叫做D3受体，它在边缘系统的浓度很高，但在黑色纹状(nigrostriat)细胞核和乳营养细胞中浓度很低。这些发现促进了对作用于多巴胺能系统的新型药物的研究。新型药物将以D3受体作为优选目标，这样就可免除上面提到的典型的由于D2受体的激活所带来的副作用。用本专利技术的化合物在体外进行了研究(与无性繁殖的D2和D3受体结合)，表明其象配位体一样与D3多巴胺能受体具有高度的亲合性，而与D2多巴胺能受体的亲合性较小。这种选择性使得本专利技术的化合物在作用于多巴胺能系统的使用过程中不引起D2配体的不良反应这种特性尤其具有价值。本专利技术中化合物的活性通过按照M.J.Millan，Eur.J.Pharmacol.(1994)，260，R3-R5的方法用D3拮抗剂原型(7-OH-DPAT)诱发的降温转换试验在体内也得到了验证。因此本专利技术的化合物不同于现有技术，不仅是它们的化学结构，而且还有它们的药理活性，这就使得它们在用于治疗帕金森病[J.Neur.Transm.，(1993)，94，11-19]，记忆紊乱[Nature，(1990)，347，146-151 ]，药物滥用[Science，(1993)，260，1814]，抑郁症和精神病时发挥了有益的效果。本专利技术也涉及了化学式I中化合物的制备方法，其特征是：*化学式II的伯胺：-->其中：X和n与前文中的规定相同而-A’-D-E-代表-(CH2)3-、-(CH2)4-、-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-，与化学式III的卤代化合物反应：其中：Hal代表氯或溴原子，R’代表一个具有3至8个碳原子的环烷基；从苯基、噻吩基和吡啶基中选择的一个芳香基，这些芳基可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子、羟基、和直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基；或一个(C1-C9)烷基，(C2-C9)链烯基或(C2-C9)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有3至8个碳原子的环烷基来取代，或从苯基、噻吩基和吡啶基中选择一个芳香基来取代，这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可选用的取代基如卤原子、羟基、和直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基，*获得化学式IV的化合物：其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，-->然后将化学式IV的化合物在近似-78℃的四氢呋喃中用氢化铝锂或在乙醇中用氢硼化钠还原，*获得化学式V的反式酰胺醇：其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，*然后室温下将此化合物在四氢呋喃中用氢化铝锂还原，*获得化学式VI的反式氨基醇：其中：A，-D-E，X和n与前文中的规定相同，而R”与R的意义相同，但氢原子和甲基除外；*化学式VI的化合物用化学式VII的酸卤处理；其中Hal和Hal’可以是相同的，也可以不同，分别代表一个氯原子或溴原子，*获得化学式VIII的化合物：-->其中：A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同；*此化合物用碱金属的氢化物例如氢化钠处理，*获得化学式IX的化合物：其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同，*然后将化学式IX的化合物用甲硼烷-甲硫醚处理*产生了化学式X的化合物：其中A’-D-E，X，n和R”与前文中的规定相同，*而当R”代表一个苄基时，相应的为化学式XI的化合物：-->其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，将此化合物脱苄基获得化学式XII的化合物：其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，接着将此化合物用甲基化试剂处理，产生了化学式XIII的化合物：其中A’-D-E，X和n与前文中的规定相同，*化学式X，XII和XIII的化合物混在一起，形成了化学式I’的化合物的总体：-->其中A’-D-E，X，n和R与前文中的规定相同，通过以下的方式将此化合物氧化：-在-A’-D-E-代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的情况下可以在乙酸和水中用琼斯试剂或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行氧化，-在-A’-D-E-代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的情况下用过氧化氢或间氯过苯甲酸进行氧化，*获得化学式I”的化合物：其中：X，n和R与前文中的规定相同，而-A”-D-E-代表了基团：其中：p与前文中的规定相同而m’代表1或2；同时在-A”-D-E-代表的情况下，相应的化合物〔也就是说更具体地相应于式I”a的化合物：-->其中p，X，n和R与前文中的规定相同〕可用氢硼化钠或氢化铝锂还原获得化学式I”b的化合物：其中p，X，n和R与前文中的规定相同。其中-A’-D-E-只代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的化学式I’的化合物和化学式I”和I”b的化合物形成了化学式I的化合物的总体。化学式I的旋光体按照文献报道的方法既可以从化学式II的起始物质的旋光体得到，又可以通过拆分化学式I的化合物的外消旋体获得。化学式I的化合物与药用酸的盐类可以按照后文中的实施例中指出的传统方法获得。化学式II的起始物质既可以是已知的成品，又可以从已知物质按照后文中制备1和2中所描述的已知方法来获得成品。本专利技术也涉及了包含化学式I的化合物或其生理上可承受的盐类作本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式Ⅰ的四环１，４－＊嗪化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：＊－Ａ－Ｄ－Ｅ－代表：＊＊＊其中：ｐ代表２或３而ｍ代表０，１或２；＊Ｘ代表一个ＣＨ↓［２］基团，此外当－Ａ－Ｄ－Ｅ－代表＊＊＊时，Ｘ也可以代表一个氧原 子；＊ｎ代表：当Ｘ代表一个ＣＨ↓［２］基团时为０或１，而当Ｘ代表一个氧原子时只能为１；＊Ｒ代表：一个氢原子或一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）链烯基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）炔基，这些基团 可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有３至８个碳原子的环烷基来取代，或从苯基，噻吩基和吡啶基中选择一个芳基来进行取代，同时这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子，羟基，直链或支链的有１至６个碳原子的烷基和烷氧基；此合物在１，４－＊嗪环和邻近它的环之间具有反式环联，存在着外消旋形式和旋光异构体形式，它们也可与药用酸形成加成的盐类。

【技术特征摘要】
FR 1995-11-9 95132701.化学式I的四环1，4-噁嗪化合物：其中：*-A-D-E-代表：其中：p代表2或3而m代表0，1或2；*X代表一个CH2基团，此外当-A-D-E-代表时，X也可以代表一个氧原子；*n代表：当X代表一个CH2基团时为0或1，而当X代表一个氧原子时只能为1；*R代表：一个氢原子或一个(C1-C10)烷基，(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有3至8个碳原子的环烷基来取代，或从苯基，噻吩基和吡啶基中选择一个芳基来进行取代，同时这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基；此化合物在1，4-噁嗪环和邻近它的环之间具有反式环联接，存在着外消旋形式和旋光异构体形式，它们也可与药用酸形成加成的盐类。2.权利要求1的化合物，是反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氢噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘及其盐酸盐。3.权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于：*化学式II的伯胺：其中：X和n与权利要求1的规定相同，而-A’-D-E-代表：-(CH2)3，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-，与化学式III的卤代化合物反应：其中：Hal代表一个氯或溴原子，而R’代表一个具有1至8个碳原子的环烷基；从苯基，噻吩基和吡啶基中选择的一个芳香基，这些芳基可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可以选用的取代基为卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基；或一个(C1-C9)烷基，(C2-C9)链烯基或(C2-C9)炔基，这些基团可以是直链的或支链的，同时可任意用一个或多个有3至8个碳原子的环烷基来取代，或用从苯基，噻吩基和吡啶基中选择的一个芳香基来取代，这些基团可任意用一个或多个下列取代基进行取代，可选用的取代基如卤原子，羟基，直链或支链的有1至6个碳原子的烷基和烷氧基，*获得化学式IV的化合物：其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，然后将化学式IV的化合物在近似-78℃的四氢呋喃中用氢化铝锂或在乙醇中用氢硼化钠还原，*获得化学式V的反式酰胺醇：其中A’-D-E，X，n和R’与前文中的规定相同，*然后室温下将此化合物在四氢呋喃中用氢化铝锂还原*获得化学式VI的反式氨基醇：其...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL派格里昂，B古曼特，JC哈曼吉，M米兰，V奥迪诺特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]