异氧杂头孢烯衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的异氧杂头孢烯衍生物，其易水解酯，所述化合物的可药用盐以及式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物，其中Ｒ↑［１］为氢或羧酸衍生的酰基；Ｒ↑［２］为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基－低级烷基，芳基，芳氧基，芳基－低级烷氧基或杂环；未取代或被至少一个选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，－ＣＯＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－Ｎ（Ｒ↑［２２］）ＣＯＯＲ↑［２３］，Ｒ↑［２２］ＣＯ－，Ｒ↑［２２］ＯＣＯ－或Ｒ↑［２２］ＣＯＯ－的基团取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基－低级烷基，芳基，芳氧基，芳基－低级烷氧基和杂环，其中Ｒ↑［２１］为氢，低级烷基或环烷基；Ｒ↑［２２］为氢或低级烷基；Ｒ↑［２３］为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I的异氧杂头孢烯(isooxacephem)衍生物，其易水解酯，所述化合物的可药用盐以及式I化合物和它们的酯和盐的水合物 其中R1为氢或羧酸衍生的酰基；R2为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳氧基，芳基-低级烷氧基或杂环；未取代或被至少一个选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-CONR21R22，-N(R22)COOR23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-的基团取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳氧基，芳基-低级烷氧基和杂环，其中R21为氢，低级烷基或环烷基；R22为氢或低级烷基；R23为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基。本专利技术也涉及药物组合物和上述化合物的应用方法。在上述式I化合物中，3-位取代基可呈现式Ia的E形 或Ib的Z形 这里与R1共同使用的术语“由羧酸衍生的酰基”是指因除去羟基从有机羧酸衍生的所有有机基团。虽然R1基可为许多酰基中的任何一种，但下述某些酰基是优选的。举例的酰基为可用于酰化包括6-氨基青霉烷酸及衍生物和7-氨基头孢烷酸及衍生物的β-内酰胺抗生素的那些基团，例如，见Flynn编辑，Academic Press(1972)出版的《头孢菌素和青霉素》，1978年10月17日出版的比利时专利866,038，1978年12月11日出版的比利时专利867,994，和1976年7月27日颁布的美国专利3971778。下列表示式I的残基R1的酰基a～g进一步例举术语“酰基”，不打算仅将该术语限制在提供的那些基团内。 其中j为0，1，2或3；R3为氢，低级烷基，环烷基，氨基甲酰基-低级烷基，芳基-低级烷基；R10为氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基或环烯基，选择性地被至少一个选自卤素，氰基，硝基，氨基，巯基，烷硫基或氰基-甲硫基的基团取代的低级烷基或低级链烯基；R11为未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基或氨基甲基的基团取代的芳基；未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基、氨基甲基的基团取代的或被选择性取代的苯基取代的或与苯环稠合的杂环；R12为氨基，酰基氨基，羟基，硫酸基，羧酸盐，受保护的羧基或叠氮基。与R1共同使用的脂族酰基具有式a结构，其中R10如上所定义。优选的脂族酰基为其中R1为低级链烷酰基的那些，尤其是乙酰基。与R1共同使用的芳族或杂芳族酰基为式b-f结构，其中j，R11和R12如上所定义。R11残基中的芳基优选为苯基。适于本专利技术目的的杂芳族酰基实例包括上式b-f的那些基团，其中R11为异噁唑基，2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑基，四唑基，1-甲基-四唑基，2-氨基-4-噻唑基，2-氨基-5-卤代-4-噻唑基，4-氨基吡啶-2-基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，2-噻吩基，2-呋喃基，4-吡啶基，2，6-二氯-4-吡啶基，或2-氨基-4-苯并噻唑基。优选的杂芳族酰基为其中R1为式b残基的那些，尤其是2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基。也优选其中R1为式f残基的杂芳族酰基，尤其是1-甲基-四唑-5-基硫基(sulfanyl)乙酰基。与R1共同使用的氧基亚氨基-酰基为式g结构，其中R3和R11如上定义。其中R11为未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基或氨基甲基的基团取代的或被选择性取代的苯基取代的或与苯环稠合的杂环的式g氧基亚氨基-酰基是优选的。杂环优选为噻唑环或噻二唑环。最优选氨基取代的噻唑环。因此得到的本专利技术化合物亚组由式II化合物组成 其中R2如式I中所定义，R3定义如上。式II中，R3优选为氢，氨基甲酰基-低级烷基或环烷基，尤其是氢，氨基甲酰基-甲基或环戊基。优选的式II化合物为其中R2为低级烷基，环烷基，芳基-低级烷基，芳基或杂环，未取代或被至少一个选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷基或低级烷氧基的基团取代的低级烷基，芳基-低级烷基，芳基和杂环的那些。最优选的式II化合物为其中R2为异丁基，2，2，2-三氟乙基，环丙基，苯基，3-硝基苯基，4-羟基苯基，2-氟苯基，2-甲氧基苯基，4-硝基苄基，吡啶基，N-甲基-吡啶鎓-2基或5-甲基-异噁唑基的那些。这里所用的术语“低级烷基”指含1-8，优选含1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等。术语“环烷基”指3-7元饱和碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。术语“低级烷氧基”指具有上述术语低级烷基意义的烷氧基。实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基等。这里所用的“低级链烯基”指含2-8个碳原子，优选含2-4个碳原子，且含至少一个烯属双键的未取代或取代烃链基团，例如烯丙基，乙烯基等。这里所用的“环烯基”指含至少一个烯属双键的碳环。这里所用的“低级炔基”指含2-8个碳原子，优选含2-4个碳原子，且含至少一个烯属三键的未取代或取代烃链基。这里所用的术语“卤素”指全部四种形式，即氯或氯代；溴或溴代；碘或碘代；和氟或氟代。术语“芳基”指从芳香烃中除去一个氢原子衍生的基团，可为取代的或未取代的。芳香烃可为单核的或多核的。单核型芳基实例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，基，异丙苯基等。多核型芳基的实例包括萘基，蒽基，菲基等。芳基可含至少一个选自例如卤素，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，硝基，氨基，氨基甲基，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基的取代基。实例包括2-氟苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基等。术语“芳基-低级烷基”指含芳基的低级烷基，例如苄基。这里所用的“芳氧基”为含芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。这里所用的“芳基-低级烷氧基”为含芳基-低级烷基取代基的氧基(即-O-低级烷基芳基)。这里所用的“杂环”指含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的不饱和或饱和、未取代或取代5-，6-，7-元杂环。杂环的例子包括但不限于下面基团吡啶基，吡嗪基，哌啶基，哌啶子基，N-氧(oxido)-吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哒嗪基，N-氧化物-哒嗪基，吡唑基，三嗪基，咪唑基，噻唑基，1，2，3，-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，噻吩基，呋喃基，六亚甲基亚氨基，氧杂环庚基，1H-吖庚因基，噻吩基，四氢噻吩基，3H-1，2，3-噁噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-氧杂二硫杂环戊二烯基，异噁唑基，异噻唑基，4H-1，2，4-噁二嗪基，1，2，5-噁噻唑基，1，2，3，5-噁噻二嗪基，1，3，4-噻二吖庚因基，1，2，5，6-噁三吖庚因基，噁唑烷基，四氢噻吩基，等等。杂环的取代基包括低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，三氯乙基，氨基，巯基，羟基，羧基或氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的异氧杂头孢烯衍生物，其易水解酯，所述化合物的可药用盐以及式Ⅰ化合物和它们的酯和盐的水合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］为氢或羧酸衍生的酰基；Ｒ↑［２］为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基， 芳基－低级烷基，芳基，芳氧基，芳基－低级烷氧基或杂环；未取代或被至少一个选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，－ＣＯＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，－Ｎ（Ｒ↑［２２］）ＣＯＯＲ↑［２３］，Ｒ↑［２２］ＣＯ－，Ｒ↑［２２］ＯＣＯ－或Ｒ↑［２２］ＣＯＯ－的基团取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基－低级烷基，芳基，芳氧基，芳基－低级烷氧基和杂环，其中Ｒ↑［２１］为氢，低级烷基或环烷基；Ｒ↑［２２］为氢或低级烷基；Ｒ↑［２３］为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C胡伯施维仁，JL斯派克林，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]