取代的噻吩基链烯基羧酸胍、其制法及其用作药物和诊断剂及含其药物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ的取代的噻吩基链烯基羧酸胍其中Ｒ（１）至Ｒ（５）如权利要求所定义，是特别有效的带有心脏保护成分的抗心律失常药物，尤其适用于梗塞的预防和治疗以及心胶痛的治疗、其中它也预防性地抑制或明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的噻吩基链烯基羧酸胍、其制法及其用作药物和诊断剂及含其药物本专利技术涉及式I的取代的噻吩基链烯基羧酸胍(Carbonsauer-guanidide)其中：R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1、2、3或4；q为1、2、3、4、5、6、7或8；k为零、1或2；R(40)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CE3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；-->以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3、4、5、6、7或8；ga为零或1；ra为零1、2、3或4；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其中该苯基未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为H、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基；以及其制药上合适的盐。优选式I化合物，其中：R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1或2；q为1、2、3或4；k为零或2；R(40)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零、1或2；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代或由选-->自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，具有5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为氢、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。尤其优选式I化合物，其中：R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1或R(31)SOk-；p为零或1；s为零；q为1；k为零或2；R(31)为CH3、CF3或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零或1；R(10)为苯基，该苯基为未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。更特别优选式I化合物，其中R(1)、R(2)和R(3)的至少一个为R(31)SOk-；k为零或2；R(31)为CH3、CF3或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)；R(41)和R(42)相互独立为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立-->为H、F、Cl、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零或1；R(10)为苯基，该苯基为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、CH3、CF3；以及其制药学上合适的盐。尤其特别优选的化合物为：E-3-[2-(4-甲基磺酰基-噻吩基)]丙烯酸胍E-3-[2-(5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲硫基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2-(3-氯-4-异丙基磺酰基-5-甲基磺酰基-噻吩基)]-2-甲基-丙烯酸胍以及其制药学上合适的盐。如果式I化合物具有1个或多个非对称中心，则其可为S或R构型。该化合物可以作为光学异构体、非对映体、外消旋体或作为它们的混合物存在。式I化合物的双键几何构型既可是E也可是Z型。该化合物可以作为双键异构体混合物的形式存在。所述的烷基和全氟烷基可以是直链或支化的。此外本专利技术涉及式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应，其中R(1)至R(5)具有上述的含意和L是一个容易-->被亲核取代的离去基团。式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，尤其是一个甲氧基或苯氧基，苯硫基-，甲硫基-，2-吡啶硫基，或一个氮杂环，优选1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的取代的噻吩基链烯基羧酸胍＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ（１）、Ｒ（２）和Ｒ（３）中的至少一个取代基为－Ｏ↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－Ｃ↓［ｑ］Ｆ↓［２ｑ＋１］、Ｒ（４０）ＣＯ－或Ｒ（３１）ＳＯ↓［ｋ］－；ｐ为零或１；ｓ为零、１ 、２、３或４；ｑ为１、２、３、４、５、６、７或８；ｋ为零、１或２；Ｒ（４０）为具有１、２、３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的烷基，具有１、２、３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的全氟烷基，具有３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的环烷基，或苯基，其 为未取代的或由选自Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基和甲氧基的１－３个取代基取代；Ｒ（３１）为具有１、２、３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的烷基，具有１、２、３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的全氟烷基，具有３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的环烷基， 或苯基，其为未取代的或由选自Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基或甲氧基的１－３个取代基取代；或Ｒ（３１）为ＮＲ（４１）Ｒ（４２），Ｒ（４１）和Ｒ（４２）相互独立地为氢、具有１、２、３或４个Ｃ原子的烷基，具有１、２、３或４个Ｃ原子的全氟烷基，或 Ｒ（４１）和Ｒ（４２）共同为４或５个亚甲基基团，其中的一个ＣＨ↓［２］－基团可被氧、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－ＣＨ↓［３］或Ｎ－苄基替代；以及其它的Ｒ（１）、Ｒ（２）和Ｒ（３）取代基在每种情况下相互独立为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－Ｏ↓［ｎａ］ －Ｃ↓［ｍａ］Ｈ↓［２ｍａ＋１］或－Ｏ↓［ｇａ］Ｃ↓［ｒａ］Ｈ↓［２ｒａ］Ｒ（１０）；其中ｎａ为零或１；ｍａ为零、１、２、３、４、５、６、７或８；ｇａ为零或１；ｒａ为零、１、２、３或４；Ｒ（１０）为具有３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的环烷基或苯基，该苯基未取代或由选自Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基和甲氧基的１－３个取代基取代；Ｒ（４）和Ｒ（５）相互独立为氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、具有１、２、３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的烷基，具有１、２、３、４、５、６、７或８个Ｃ原子 的全氟烷基，具有３、４、５、６、７或８个Ｃ原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基、甲氧基和ＮＲ（１４）Ｒ（１５）的１－３个取代基取代；Ｒ（１４）和Ｒ（１５）相互独立为Ｈ、具有１、２、３或４个Ｃ原子的烷基或具有１、２、３或４个Ｃ原子的全氟烷基；以及其制药上合适的盐。...

【技术特征摘要】
DE 1996-2-15 19605610.11.式I的取代的噻吩基链烯基羧酸胍其中：R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1、2、3或4；q为1、2、3、4、5、6、7或8；k为零、1或2；R(40)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基，或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、C1、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3、4、5、6、7或8；ga为零或1；ra为零、1、2、3或4；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，该苯基未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的烷基，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的全氟烷基，具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为H、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基；以及其制药上合适的盐。2.权利要求1的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)中的至少一个取代基为-Op-(CH2)s-CqF2q+1、R(40)CO-或R(31)SOk-；p为零或1；s为零、1或2；q为1、2、3或4；k为零或2；R(40)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的1-3个取代基取代；R(31)为具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；或R(31)为NR(41)R(42)，R(41)和R(42)相互独立地为氢、CH3或CF3；或R(41)和R(42)共同为4或5个亚甲基基团，其中的一个CH2-基团可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；以及其它的R(1)、R(2)和R(3)取代基在每种情况下相互独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-Ona-CmaH2ma+1或-OgaCraH2raR(10)；其中na为零或1；ma为零、1、2、3或4；ga为零或1；ra为零、1或2；R(10)为具有3、4、5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代或由选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基取代；R(4)和R(5)相互独立为氢、F、Cl、具有1、2、3或4个C原子的烷基，具有1、2、3或4个C原子的全氟烷基，具有5、6、7或8个C原子的环烷基或苯基，其为未取代的或由选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(14)R(15)的1-3个取代基取代；R(14)和R(15)相互独立为氢、CH3、CF3；以及制药学上合适的盐。3.根据权利要求1或2的式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR施沃克，J布伦德尔，HW克里曼，HJ兰，A威彻特，U阿尔伯斯，W肖尔茨，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]